Автор:Сборник » Все книги этого автора

Жанр: здоровье, медицина

Тип:Книга

Цена:2337.24 руб.

Язык: Польский

Просмотры: 229

Другие издания

Скачать ознакомительный фрагмент

FB2 EPUB RTFTXT

КУПИТЬ И СКАЧАТЬ ЗА: 2337.24 руб. ЧТО КАЧАТЬ и КАК ЧИТАТЬ

Choroby zaka?ne i paso?ytnicze Zesp?? autor?w Nowoczesny podr?cznik uwzgl?dniaj?cy aktualne problemy dotycz?ce chor?b zaka?nych i paso?ytniczych. Choroby zaka?ne i paso?ytnicze s? dyscyplin? medyczn? dynamicznie zmieniaj?c? si?. Obecnie pojawiaj? si? choroby zaka?ne, kt?rych przyczyn? jest zupe?nie nowy patogen lub powracaj? znane ju? wcze?niej jednostki chorobowe, ale w wyniku modyfikacji genetycznych zmienia si? ich obraz. Nowe metody diagnostyczne i nowe mo?liwo?ci terapeutyczne daj? ogromne szanse pacjentom. W cz??ci og?lnej publikacji w spos?b syntetyczny om?wiono: epidemiologi? chor?b zaka?nych, metody diagnostyczne i ich znaczenie w rozponawaniu oraz nowoczesne metody leczenia. W cz??ci szczeg??owej poszczeg?lne jednostki chorobowe przedstawiono wed?ug jednego schematu z uwzgl?dnieniem etiologii, objaw?w klinicznych, rozpoznawania, leczenia i profilaktyki. Na pewno podr?cznik spe?ni oczekiwania czytelnika podczas samodzielnej nauki – uk?ad tekstu u?atwia bowiem dokonanie szybkiego i krytycznego przegl?du wiadomo?ci, a tak?e materia?u opanowanego w trakcie zaj??. Redaktorzy naukowi i Autorzy s? wybitnymi specjalistami, dydaktykami z wiod?cych o?rodk?w naukowych i klinicznych w kraju. Ksi??ka adresowana jest do student?w medycyny i innych kierunk?w medycznych oraz lekarzy wszystkich specjalno?ci, w tym lekarzy rodzinnych, internist?w, pediatrach, specjalist?w medycyny pracy czy lekarzy rodzinnych. Choroby zaka?ne i paso?ytnicze © Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2017 Wszystkie prawa zastrze?one. Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci ca?o?ci b?d? cz??ci ksi??ki bez pisemnej zgody wydawcy s? zabronione. Autorzy i Wydawnictwo do?o?yli wszelkich stara?, aby wyb?r i dawkowanie lek?w w tym opracowaniu by?y zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyk? kliniczn?. Mimo to, ze wzgl?du na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany nap?yw nowych wynik?w bada? dotycz?cych podstawowych i niepo??danych dzia?a? lek?w, Czytelnik musi bra? pod uwag? informacje zawarte w ulotce do??czonej do ka?dego opakowania, aby nie przeoczy? ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to tak?e specjalnych ostrze?e? i ?rodk?w ostro?no?ci. Nale?y o tym pami?ta?, zw?aszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji. Wydawca: Anna Plewa Redaktor merytoryczny: Wojciech Szczepa?ski Producent: Monika Walczak Projekt ok?adki i stron tytu?owych: Lidia Michalak-Miro?ska Ilustracja na ok?adce: Satori/Fotolia Sk?ad wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl (http://konwersja.virtualo.pl/) eBook zosta? przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2017 r., (wyd. I) Warszawa 2017 ISBN 978-83-200-5455-2 PZWL Wydawnictwo Lekarskie 02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2 tel. 22 695 43 21 www.pzwl.pl (http://www.pzwl.pl/) Ksi?garnia wysy?kowa: tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88 e-mail: [email protected] Autorzy Dr hab. n. med. Brygida Adamek Katedra i Zak?ad Podstawowych Nauk Medycznych, Wydzia? Zdrowia Publicznego w Bytomiu, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Prof. dr hab. n. med. Anna Boro?-Kaczmarska Katedra i Kliniczny Oddzia? Chor?b Zaka?nych, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dr n. med. Aneta Cybula Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Dr hab. n. med., profesor nadzw. SUM Zenon Czuba Katedra i Zak?ad Mikrobiologii i Immunologii, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Prof. nadzw. dr hab. n. med. Katarzyna Dzier?anowska-Fangrat Zak?ad Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej, Dzia? Kontroli Zaka?e? Szpitalnych, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa Dr n. med. Ewa Firl?g-Burkacka Poradnia Profilaktyczno-Lecznicza (dla os?b ?yj?cych z HIV/AIDS), Wojew?dzki Szpital Zaka?ny w Warszawie Lek. Micha? Gajewski Klinika Chor?b Zaka?nych, Gda?ski Uniwersytet Medyczny Prof. nadzw. dr hab. n. med. Maria Ga?czak Zak?ad Epidemiologii i Zarz?dzania, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie Prof. nadzw. dr hab. n. med. Aleksander Garlicki Klinika Chor?b Zaka?nych i Tropikalnych, Uniwersytet Jagiello?ski Collegium Medicum Prof. dr hab. n. med. Mariusz G?sior III Katedra i Oddzia? Kliniczny Kardiologii, Wydzia? Lekarski z Oddzia?em Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, ?l?skie Centrum Chor?b Serca w Zabrzu Dr n. med. Jacek G?siorowski Katedra i Klinika Chor?b Zaka?nych, Chor?b W?troby i Nabytych Niedobor?w Odporno?ciowych, Uniwersytet Medyczny im. Piast?w ?l?skich we Wroc?awiu Dr n. med. Justyna Glik Centrum Leczenia Oparze? im. dr Stanis?awa Sakiela w Siemianowicach ?l?skich; Zak?ad Organizacji Leczenia Ran Przewlek?ych Wydzia?u Nauk o Zdrowiu ?l?skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Dr hab. n. med. Ma?gorzata Inglot Katedra i Klinika Chor?b Zaka?nych, Chor?b W?troby i Nabytych Niedobor?w Odporno?ciowych, Uniwersytet Medyczny im. Piast?w ?l?skich we Wroc?awiu Dr n. med. Joanna Jab?o?ska Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Dr n. med. Ewa Janczewska ID Clinic Poradnia Hepatologiczna w Mys?owicach Dr hab. n. med. Jerzy Jaroszewicz Klinika Chor?b Zaka?nych i Hepatologii w Bytomiu, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dr hab. n. med. Marek Kawecki Centrum Leczenia Oparze? im. Dr Stanis?awa Sakiela w Siemianowicach ?l?skich; Zak?ad Medycyny Ratunkowej Wydzia?u Nauk o Zdrowiu Akademii Techniczno-Humanistycznej w Bielsku-Bia?ej Dr n. med. Lucjan K?pa Katedra i Oddzia? Kliniczny Chor?b Zaka?nych, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Prof. dr hab. n. med. Brygida Knysz Katedra i Klinika Chor?b Zaka?nych, Chor?b W?troby i Nabytych Niedobor?w Odporno?ciowych, Uniwersytet Medyczny im. Piast?w ?l?skich we Wroc?awiu Prof. dr hab. n. med. Arleta Kowala-Piaskowska Katedra i Klinika Chor?b Zaka?nych, Hepatologii i Nabytych Niedobor?w Odporno?ci, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Dr n. med. Joanna Koz?owska Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Lek. Adam Krajewski III Katedra i Oddzia? Kliniczny Kardiologii, Wydzia? Lekarski z Oddzia?em Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, ?l?skie Centrum Chor?b Serca w Zabrzu Lek. Dagny Krankowska Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Dr n. med. Anna Kuna Klinika Chor?b Tropikalnych i Paso?ytniczych, Gda?ski Uniwersytet Medyczny i Uniwersyteckie Centrum Medycyny Morskiej i Tropikalnej Dr hab. n. med. W?odzimierz Mazur Kliniczny Oddzia? Chor?b Zaka?nych, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dr n. med. Tomasz Miku?a Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Prof. zw. dr hab. n. med. Iwona Mozer-Lisewska Katedra i Klinika Chor?b Zaka?nych, Hepatologii i Nabytych Niedobor?w Odporno?ci, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Dr n. med. Alicja Nowowiejska-Wiewi?ra III Katedra i Oddzia? Kliniczny Kardiologii, Wydzia? Lekarski z Oddzia?em Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, ?l?skie Centrum Chor?b Serca w Zabrzu Dr n. med. Barbara Oczko-Grzesik Katedra i Oddzia? Kliniczny Chor?b Zaka?nych i Hepatologii, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dr hab. n. med. Anita Olczak Klinika Chor?b Zaka?nych i Hepatologii, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Dr n. med. Anna Olewicz-Gawlik Katedra i Klinika Chor?b Zaka?nych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Dr n. med. Maria Olszy?ska-Krowicka Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Prof. dr hab. n. med. S?awomir Pancewicz Klinika Chor?b Zaka?nych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Bia?ymstoku Prof. dr hab. n. med. Mi?osz Parczewski Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Nabytych Niedobor?w Immunologicznych, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie Prof. dr hab. n. med. Bronis?awa Pietrzak Uniwersyteckie Centrum Zdrowia Kobiety i Noworodka, Warszawski Uniwersytet Medyczny Lek. Damian Piotrowski Katedra i Oddzia? Kliniczny Chor?b Zaka?nych i Hepatologii, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dr n. med. Ewa Siwak Wojew?dzki Szpital Zaka?ny w Warszawie Dr n. med. Barbara Sobala-Szczygie? Katedra i Oddzia? Kliniczny Chor?b Zaka?nych i Hepatologii, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dr n. med. Wojciech Sta?czak Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Dr n. med. Wojciech Stolarz Katedra i Oddzia? Kliniczny Chor?b Zaka?nych, ?l?ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dr n. med. Magdalena Suchacz Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Dr hab. n. med., prof. nadzw. Leszek Szenborn Klinika Pediatrii i Chor?b Infekcyjnych, Uniwersytet Medyczny we Wroc?awiu Prof. dr hab. n. med. Miros?aw Wielgo? Uniwersyteckie Centrum Zdrowia Kobiety i Noworodka, Warszawski Uniwersytet Medyczny Prof. dr hab. n. med. Alicja Wierci?ska-Drapa?o Klinika Chor?b Zaka?nych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Przedmowa Szanowni Pa?stwo, Drodzy Czytelnicy Podr?cznik „Choroby zaka?ne i paso?ytnicze” jest przewodnikiem dla student?w i lekarzy wszystkich specjalizacji po skomplikowanej mapie zagro?e? zwi?zanych z chorobami zaka?nymi. Infekcje wci?? stanowi? bowiem istotny problem zdrowotny, maj?cy szczeg?lne odniesienie do szeroko pojmowanego zdrowia publicznego. Olbrzymi post?p w zapobieganiu chorobom infekcyjnym, w ich diagnostyce i leczeniu zwraca jeszcze bardziej uwag? na to, jak bardzo przebieg chor?b zaka?nych uleg? zmianie, cho? nadal mog? stanowi? zagro?enie ?ycia zw?aszcza u najm?odszych lub najstarszych pacjent?w. Niezwykle wa?n? obserwacj? ostatnich lat jest potwierdzenie udzia?u czynnika infekcyjnego w rozwoju chor?b nowotworowych, a tak?e ich prawdopodobne znaczenie w rozwoju innych chor?b, w tym niekt?rych schorze? neurodegeneracyjnych. Reaktywacja zaka?enia niekt?rymi wirusami u chorych onkologicznych czy po przeszczepach narz?dowych pogarsza przebieg choroby zasadniczej, utrudniaj?c lub wr?cz uniemo?liwiaj?c leczenie – ten aspekt zaka?e? zosta? tak?e zasygnalizowany w podr?czniku. Epidemiologia jako nauka jest odr?bn? dyscyplin? medyczn?, ale warto wiedzie?, ?e powsta?a i nadal wspaniale rozwija si? na bazie zaka?e? i chor?b zaka?nych. Analizy epidemiologiczne jako jedyne stanowi? podstaw? propagowania i oferowania ludziom r??nych metod zapobiegania chorobom zaka?nym nie tylko w Polsce, ale i na ca?ym ?wiecie. Nale?y szczeg?lnie podkre?li?, ?e wielu chorobom zaka?nym mo?na zapobiega? poprzez szczepienia. Niestety wiele os?b, w tym m?odych ludzi, tak?e ze ?rodowiska medycznego, w?tpi w ich bezpiecze?stwo i skuteczno??. By? mo?e informacje zawarte w podr?czniku wp?yn? na zmian? tego stanowiska. Wspaniale rozwijaj?ce si? techniki biologii molekularnej szeroko implementowane w r??nych dziedzinach medycyny znalaz?y szerokie zastosowanie w identyfikacji czynnik?w biologicznych jako sprawc?w choroby, okre?laniu skuteczno?ci terapii, rozpoznawaniu mutacji odpowiedzialnych za zjawisko lekooporno?ci i, co wa?ne, w dochodzeniach epidemiologicznych. Ostatnich 20 lat to okres znacz?cego zwi?kszenia si? mo?liwo?ci skutecznej terapii wielu zaka?e?, szczeg?lnie wirusowych odpowiedzialnych za przewlek?e choroby spowodowane m.in. przez wirusy zapalenia w?troby typu C, B czy HIV. W leczeniu chor?b zaka?nych o etiologii bakteryjnej wsp??czesna medycyna niestety boryka si? z wielk? trudno?ci? jak? jest narastaj?ca lekooporno?? bakterii. Uj?te w tre?ci podr?cznika zasady racjonalnej antybiotykoterapii pozwol? niew?tpliwie na wyb?r nie tylko odpowiednego leczenia, ale tak?e wska?? mo?liwo?ci ograniczania selekcji szczep?w lekoopornych. W praktyce klinicznej choroby zaka?ne s? definiowane w odniesieniu do narz?du, w kt?rym stwierdza si? zmiany chorobowe, np. zapalenie p?uc. Jest rzecz? oczywist?, ?e proces diagnostyczny podj?ty przez lekarza potwierdza lub wyklucza to wst?pne rozpoznanie. Tutaj nale?y zaznaczy?, ?e bogactwo flory bakteryjnej organizmu zdrowego cz?owieka, a w chorobie izolacja drobnoustroju z materia?u biologicznego od chorego, wymaga wiedzy, czy aby jest to rzeczywisty czynnik sprawczy obserwowanego schorzenia. Z tego te? powodu redaguj?c podr?cznik oddawany do Pa?stwa r?k, odnosimy choroby zaka?ne do poszczeg?lnych uk?ad?w, np. oddechowego, nerwowego czy sk?ry. Zwracamy jednak te? uwag? na zaka?enia og?lnoustrojowe, w?r?d kt?rych posocznica jest najbardziej gro?na, stanowi bowiem zagro?enia ?ycia u oko?o 30% chorych. Autorzy poszczeg?lnych rozdzia??w s? uznanymi specjalistami w r??nych dziedzinach chor?b infekcyjnych. Prezentuj? najcz?stsze choroby zaka?ne narz?d?w i uk?ad?w wyst?puj?ce u doros?ych i dzieci. Powszechnie wiadomo, ?e opiekunowie choruj?cego dziecka mog? zachorowa? na t? sam? chorob?, kt?ra z regu?y u doros?ych ma przebieg ci??szy. Niew?tpliwie dyscyplina choroby zaka?ne jest fascynuj?ca i ci?gle wspaniale rozwijaj?ca si?. Choroba zaka?na, kt?r? nale?y rozpozna? i odpowiednio leczy? cz?sto bowiem stanowi wyzwanie, przed kt?rym staje lekarz. Mamy nadziej?, ?e podr?cznik „Choroby zaka?ne i paso?ytnicze” b?dzie idealnym ?r?d?em wiedzy dotycz?cej chor?b zaka?nych. Wierzymy, ?e b?dzie towarzyszy? wszystkim zainteresowanym, u?atwiaj?c rozeznanie w nierzadko trudnych sytuacjach diagnostyczno-terapeutycznych. Prof. dr hab. n. med. Anna Boro?-Kaczmarska Prof. dr hab. n. med. Alicja Wierci?ska-Drapa?o Wykaz skr?t?w 3TC – lamivudine, lamiwudyna ABC – abacavir, abakawir ABC-HSR – abacavir hypersensitivity reaction, reakcja nadwra?liwo?ci na abakawir ACA – acrodermatitis chronica atrophicans, przewlek?e zanikowe zapalenie sk?ry ACE – angiotensin-converting enzyme, konwertaza angiotensyny ADEM – acute disseminated encephalomyelitis, ostre rozsiane zapalenie m?zgu i rdzenia kr?gowego ADP – adenosine-5'-diphosphate, adenozyno-5'-difosforan ADV – adefovir, adefowir AIDS – acquired immune deficiency syndrome, zesp?? nabytego niedoboru odporno?ci AIIR – airborne infection isolation room, izolatka dla pacjent?w z chorobami przenoszonymi drog? powietrzn? ALT – alanine transaminase, aminotransferaza alaninowa ALP – alcaline phosphatase, fosfataza alkaliczna APV – amprenavir, amprenawir ARDS – acute respiratory distress syndrome, zesp?? ostrej niewydolno?ci oddechowej ARV – anti-retroviral, przeciwretrowirusowy ASA – acetylsalicylic acid, kwas acetylosalicylowy ASO – anti-streptolysin O, antystreptolizyna O AST – aspartate transaminase, aminotransferaza asparaginianowa ASV – asunaprevir, asunaprewir ATA – atmosphere absolute, atmosfera absolutna ATV – atazanavire, atazanawir AV – aerobic vaginitis, tlenowe zapalenie pochwy BAL – bronchoalveolar lavage, p?ukanie oskrzelowo-p?ucne BOC – boceprevir, boceprewir BV – bacterial vaginosis, waginoza bakteryjna cAMP – 3',5'-cyclic adenosine monophosphate, cykliczny adenozyno-3?,5?-monofosforan CAP – community-acquired pneumonia, pozaszpitalne zapalenie p?uc cART – combination antiretroviral therapy, skojarzona terapia antyretrowirusowa cccDNA – covalently closed circular DNA, kowalencyjnie zamkni?te koliste DNA CCR5 – C-C chemokine receptor type 5, receptor C-C chemokin typu 5 CDAD – Clostridium difficile-associated disease, choroba zwi?zana z zaka?eniem Clostridium difficile CDC – Centers for Disease Control and Prevention, Centrum Zwalczania Chor?b i Zapobiegania Chorobom CFU – colony forming unit, jednostka tworz?ca koloni? CK – creatine kinase, kinaza kreatynowa Cmax – st??enie maksymalne CMV – cytomegalovirus, wirus cytomegalii COBI – cobicistat, kobicystat CoV – coronavirus, koronawirus CP/CPPS – chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome, przewlek?e zapalenie gruczo?u krokowego/zesp?? b?lowy miednicy CRP – C-reactive protein, bia?ko C-reaktywne CT – computer tomography, tomografia komputerowa CVP – central venous pressure, o?rodkowe ci?nienie ?ylne CXCR – CXC chemokine receptor, receptor dla chemokiny CXC D4T – stavudine, stawudyna DAA – direct acting antivirals, leki dzia?aj?ce bezpo?rednio przeciwwirusowo DBP – diastolic blood pressure, rozkurczowe ci?nienie krwi DCM – dilated cardiomyopathy, kardiomiopatia rozstrzeniowa DCV – daclatasvir, daklataswir DDC – zalcitabine, zalcytabina DDI – didanosine, dydanozyna DEBONEL – Dermatocentor-borne necrosis, erythema and lymphadenopathy, odkleszczowy nekrotyczny rumie? i limfadenopatia DEET – N,N-diethyl-meta-toluamide, N,N-dietylo-m-toluamid DEL – delavirdine, delawirdyna DFA – direct fluorescent antibody, przeciwcia?o bezpo?rednio fluorescencyjne DIC – disseminated intravascular coagulation, zesp?? rozsianego wykrzepiania wewn?trznaczyniowego DILI – drug-induced liver injury, polekowe uszkodzenie w?troby DNA – deoxyribonucleic acid, kwas deoksyrybonukleinowy DRV – darunavire, darunawir DSV – dasabuvir, dazabuwir DTG – dolutegravir, dolutegrawir EA – early antigen, antygen wczesny EAggEC – enteroaggregative Escherichia coli, enteroagregacyjne szczepy Escherichia coli EBLV – european bat lyssavirus, europejski wirus w?cieklizny nietoperzy (lyssavirus) EBNA – Epstein-Barr nuclear antigen, antygen j?drowy wirusa Epsteina-Barr EBR – elbasvir, elbaswir EBV – Epstein-Barr virus, wirus Epsteina-Barr ECDC – European Centre for Disease Prevention and Control, Europejskie Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chor?b Zaka?nych ECHO – echocardiography, echokardiografia ECMO – extracorporeal membrane oxygenation, pozaustrojowe utlenowanie krwi ECPW – endoscopic retrograde cholangiopancreatography, endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna EFV – efavirenz, efawirenz EHEC – enterohemorrhagic Escherichia coli, enterokrwotoczne szczepy Escherichia coli EIA – enzyme immunoassay, test immunoenzymatyczny ELIFA – enzyme-linked immunofiltration assay, test immunofiltracyjny ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay, test immunoenzymosorbcyjny EMB – ethambutol, etambutol ENF – enfuvirtide, enfuwirtyd EPEC – enteropathogenic Escherichia coli, enteropatogenne szczepy Escherichia coli ESBL – extended-spectrum beta-lactamases, ?-laktamazy o rozszerzonym spektrum dzia?ania ESC – European Society of Cardiology, Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne ETEC – enterotoxigenic Escherichia coli, enterotoksyczne szczepy Escherichia coli ETV – entenavir, entenawir ETV – etravirine, etrawiryna EUCAST – European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowra?liwo?ci EV – enterovirus, enterowirus EVG – elviregravir, elwiregrawir FI – fusion inhibitor, inhibitor fuzji FiO2 – fraction of inspired oxygen, frakcja tlenu w powietrzu wdechowym (st??enie podawanego tlenu) FTA-ABS – fluoroscent treponemal antibody absorbent test, test immunofluoroscencji kr?tk?w w modyfikacji absorpcyjnej FTC – emtricitabine, emtrycytabina FVP – fosamprenavir, fosamprenawir GCS – Glasgow coma scale, skala (?pi?czki) Glasgow G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor, czynnik stymuluj?cy tworzenie kolonii granulocyt?w GDF – growth/differentiation factor, czynnik wzrostu i r??nicowania GGTP – gamma-glutamyl transpeptidase, gamma-glutamylotranspeptydaza GM-CSF – granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, czynnik stymuluj?cy tworzenie kolonii granulocyt?w i makrofag?w GPI-CWP – glycosylphosphatidylinositol-bound cell-wall protein, bia?ko ?ciany kom?rki ??cz?ce si? z glikozylofosfatydyloinozytolem GRE – glycopeptide resistant Enterococcus, Enterococcus oporny na glikopeptydy GSA – Giardia lamblia-specific antigen, antygen specyficzny dla Giardia lamblia GTP – guanosine-5'-triphosphate, guanozyno-5?-trifosforan GUS – G??wny Urz?d Statystyczny GZR – grazoprevir, grazoprewir HAART – highly active antiretroviral therapy, terapia antyretrowirusowa o wysokiej skuteczno?ci HACEK – Haemophilus aphrophilus, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus paraphrophilus, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae, Kingella denitrificans, Sutonella indologenes HAP – hospital-acquired pneumonia, szpitalne zapalenie p?uc HAV – hepatitis A virus, wirus zapalenia w?troby typu A HBcAg – core antigen of the hepatitis B virus, antygen rdzeniowy wirusa zapalenia w?troby typu B HBeAg – antigen e of the hepatitis B virus, antygen e wirusa zapalenia w?troby typu B HBsAg – surface antigen of the hepatitis B virus, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia w?troby typu B HBV – hepatitis B virus, wirus zapalenia w?troby typu B HCAP – healthcare-associated pneumonia, zapalenie p?uc zwi?zane z kontaktem ze s?u?b? zdrowia HCC – hepatocellular carcinoma, rak w?trobowokom?rkowy HCV – hepatitis C virus, wirus zapalenia w?troby typu C HDV – hepatitis D virus, wirus zapalenia w?troby typu D HES – hydroxyethyl starch, skrobia hydroksyetylowa HEV – hepatitis E virus, wirus zapalenia w?troby typu E HF – heart failure, niewydolno?? serca HGA – human granulocytic anaplasmosis, ludzka anaplazmoza granulocytarna HGV – hepatitis G virus, wirus zapalenia w?troby typu G HHV – human herpesvirus, ludzki herpeswirus Hib – Haemophilus influenzae typu B HIV – human immunodeficiency virus, ludzki wirus niedoboru odporno?ci HLA – human leukocyte antygen, ludzki antygen leukocytarny HLAR – high-level aminoglycoside resistance, oporno?? na wysokie dawki aminoglikozyd?w hMPV – human metapneumovirus, ludzki metapneumowirus HPV – human papillomavirus, wirus brodawczaka ludzkiego HSV – herpes simplex virus, wirus opryszczki pospolitej HTA – host targeting antivirals, leki po?rednio przeciwwirusowe dzia?aj?ce na kom?rki gospodarza HTLV – human T-lymphotropic virus, ludzki wirus T-limfotropowy HTS – high-throughput screening, wysokowydajne badania przesiewowe HUS – haemolytic-uraemic syndrome, zesp?? hemolityczno-mocznicowy HVR – hypervariable region, region nadzmienny IABP – intra-aortic balloon pump, kontrapulsacja wewn?trzaortalna ICAM – intracellular adhesion molecule, mi?dzykom?rkowa cz?steczka adhezyjna IDV – indinavir, indynawir IFA – immunofluorescence assay, test immunofluorescencyjny IL – interleukin, interleukina INH – isonicotinylhydrazide (isoniazid), hydrazyd kwasu izonikotynowego (izoniazyd) InI – integrase inhibitor, inhibitor integrazy INR – international normalized ratio, mi?dzynarodowy wsp??czynnik znormalizowany IPP – inhibitor pompy protonowej IRES – internal ribosome entry site, wewn?trzne miejsce wi?zania rybosomu IRIS – immune restoration inflammatory syndrome, zesp?? rekonstrukcji immunologicznej ISG – interferon stimulated genes, geny stymulowane przez interferon IVD – in vitro diagnostics, diagnostyka in vitro IVIG – intravenous immunoglobulin, immunoglobuliny podawane do?ylnie IZW – infekcyjne zapalenie wsierdzia KAT – lysine acetyltransferases, acetylotransferaza lizynowa Kb – kilobase, tysi?c par zasad KDAC – lysine deacetylase, deacylaza lizynowa KORLD – Krajowy O?rodek Referencyjny dla Lekowra?liwo?ci Drobnoustroj?w KPC – Klebsiella pneumoniae carbapenemase, karbapenemaza Klebsiella pneumoniae KSHV – Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, wirus mi?saka Kaposiego KZM – kleszczowe zapalenie m?zgu LAM – lamivudine, lamiwudyna LCMV – lymphocytic choriomeningitis virus, wirus limfocytarnego zapalenia splot?w naczyni?wkowych i opon m?zgowo-rdzeniowych LCR – ligase chain reaction, reakcja ?a?cuchowa ligazy LDH – lactate dehydrogenase, dehydrogenaza mleczanowa LdT – telbivudine, telbiwudyna LDV – ledipasvir, ledypaswir LIA – line immunoassay, test liniowej precypitacji Lip – lipase, lipaza LPS – lipopolysaccharide, lipopolisacharyd LPV/r – lopinavir, lopinawir LTT – lymphocyte transformation test, test transformacji limfocyt?w LVAD – left ventricular assist device, urz?dzenie wspomagaj?ce prac? lewej komory serca MALT – mucosa-associated lymphoid tissue, tkanka ch?onna zwi?zana z b?onami ?luzowymi MAP – mean arterial pressure, ?rednie ci?nienie t?tnicze MBL – metallo-?-lactamase, metalo-?-laktamaza M-CSF – macrophage colony-stimulating factor, czynnik stymuluj?cy tworzenie kolonii makrofag?w MCV – molluscum contagiosum virus, wirus mi?czaka zaka?nego MERS – Middle East respiratory syndrome, bliskowschodni zesp?? niewydolno?ci oddechowej MIC – minimum inhibitory concentration, minimalne st??enie hamuj?ce MLSB – macrolide-lincosamide-streptogramin B, makrolidy, linkozamidy, streptogramina B MMP – matrix metalloproteinase, metaloproteinaza macierzy pozakom?rkowej MMR – measles, mumps, rubella, odra, ?winka, r??yczka MODS – multiple organ dysfunction syndrome, zespo?u niewydolno?ci wielonarz?dowej MRCNS – methicillin resistant coagulase-negative Staphylococcus, gronkowiec koagulazo-ujemny oporny na metycylin? MRI – magnetic resonance imaging, rezonans magnetyczny MRSA – methicyllin-resistant Staphylococcus aureus, gronkowiec z?ocisty oporny na metycylin? MRCNS – methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococcus, gronkowiec koagulazo-ujemny oporny na metycylin? MSCNS – methicillin-susceptible coagulase-negative Staphylococcus, gronkowiec koagulazo-ujemny wra?liwy na metycylin? MSCT – multi-slice computed tomography, wielorz?dowa tomografia komputerowa MSSA – methicillin-sensitive Staphylococcus aureus, gronkowiec z?ocisty wra?liwy na metycylin? MV – measles virus, wirus odry MVC – maraviroc, marawirok NAAT – nucleic acid amplification test, test amplifikacji kwas?w nukleinowych NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen, zredukowana forma dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego NAMF – non-Aspergillus mycelial fungi, grzyby ple?niowe inne ni? Aspergillus NANC – non-adrenergic/non-cholinergic, nieadrenergiczne/niecholinergiczne NASH – nonalcoholic steatohepatitis, niealkoholowe st?uszczeniowe zapalenie w?troby NDM – New Delhi metallo-?-lactamase, metalo-?-laktamaza New Delhi NFV – nelfinavir, nelfinawir NGS – next generation sequencing, sekwencjonowanie nowej generacji NGU – nongonococcal urethritis, nierze??czkowe zapalenie cewki moczowej NHAP – nursing home-acquired pneumonia, zapalenie p?uc zwi?zane z pobytem w domu opieki NIH – National Institute of Health, Narodowy Instytut Zdrowia (w USA) NIZP-PZH – Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego-Pa?stwowy Zak?ad Higieny NK – natural killers, naturalni zab?jcy (typ limfocyt?w) NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne NNRTI – non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy NO – nitiric oxide, tlenek azotu NOD – nucleotide-oligomerization domain, domena oligomeryzacyjna wi???ca nukleotyd NOP – niepo??dany odczyn poszczepienny NRTI – nucleoside reverse transcriptase inhibitor, nukleoz(t)ydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy NTCP – sodium taurocholate cotransporting polypeptide, kotransporter taurocholanu sodu NT-proBNP – N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, N-ko?cowy propeptyd natriuretyczny typu B NVE – native valve endocarditis, zapalenie wsierdzia rozwijaj?ce si? na zastawce w?asnej NVP – nevirapine, newirapina OB – odczyn Biernackiego OBV – ombitasvir, ombitaswir OHT – orthotopic heart transplantation, ortotopowe przeszczepienie serca OOZN – ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek OUN – o?rodkowy uk?ad nerwowy OXA – oxacillinase, oksacylinaza PABA – p-aminobenzoic acid, kwas p-aminobenzoesowy PAMP – pathogen-associated molecular pattern, wzorzec molekularny zwi?zany z patogenem PaO2 – partial pressure of oxygen in the arterial blood, ci?nienie parcjalne tlenu we krwi t?tniczej PAS – periodic acid-Schiff stain, barwienie kwasem nadjodowym wg Schiffa PBP – penicillin-binding protein, bia?ko wi???ce penicylin? PBS – painfull bladder syndrome, zesp?? bolesnego p?cherza PCR – polymerase chain reaction, reakcja ?a?cuchowej polimerazy PCT – procalcitonin, prokalcytonina PD-1 – programmed cell death protein 1, bia?ko programowanej ?mierci kom?rki 1 PEP – post-exposure prophylaxis, profilaktyka poekspozycyjna PET – positron emission tomography, pozytronowa tomografia emisyjna PGL – persistent generalized lymphadenopathy, przewlek?a uog?lniona limfadenopatia PHI – primary HIV infection, pierwotne zaka?enie HIV PI – protease inhibitor, inhibitor proteazy PID – pelvic inflammatory diseases, zapalenie narz?d?w miednicy mniejszej PK/PD – pharmacokinetic/pharmacodynamic, w?a?ciwo?ci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne PL – phospholipase, fosfolipaza pO2 – partial pressure of O2, ci?nienie parcjalne tlenu POChP – przewlek?a obturacyjna choroba p?uc POCT – point of care test, szybki test diagnostyczny PrEP – pre-exposure prophylaxis, profilaktyka przedekspozycyjna PSA – prostate-specific antigen, swoisty antygen sterczowy PTN – Polskie Towarzystwo Naukowe PTV – paritaprevir, parytaprewir PTX – pentraxin, pentraksyna PVB19 – parvovirus B19, parwowirus B19 PVE – prosthetic valve endocarditis, zapalenie wsierdzia rozwijaj?ce si? na zastawce sztucznej PVL – Panton-Valentine leukocidin, leukocydyna Pantona-Valentine’a PZA – pyrazinamide, pyrazynamid R0 – basic reproductive number, podstawowa liczba odtwarzania RAL – raltegravir, raltegrawir RAV – resistance-associated variants, warianty oporne na leczenie RIBA – recombinant immunoblotting assay, technika rekombinowanego immunoblottingu RIG – retinoid acid-inducible gene, gen indukowalny kwasem retinowym RMP – rifampicin, ryfampicyna RNA – ribonucleic acid, kwas rybonukleinowy RPR – rapid plasma reagin, szybki osoczowy test reaginowy RPV – rilpivirine, rylpiwiryna RSV – respiratory syncytial virus, wirus RS RT-PCR – reverse transcriptase polymerase chain reaction, reakcja ?a?cuchowej polimerazy z odwrotn? transkryptaz? RTV – ritonavir, rytonawir RUV – rubella virus, wirus r??yczki RZS – reumatoidalne zapalenie staw?w SaO2 – oxygen saturation of hemoglobin in arterial blood, saturacja krwi t?tniczej SAP – aspartic protease, proteaza aspartylowa SARA – sexually acquired reactive arthritis, reaktywne zapalenie staw?w nabyte drog? p?ciow? SARS – severe acute respiratory syndrome, zesp?? ci??kiej ostrej niewydolno?ci oddechowej SBP – systolic blood pressure, skurczowe ci?nienie krwi SCID – severe combined immunodeficiency, ci??ki z?o?ony niedob?r odporno?ci ScvO2 – central venous oxygen saturation, saturacja centralnej krwi ?ylnej SFG – spotted fever group, gor?czki plamiste siRNA – small interfering RNA, kr?tki interferuj?cy RNA SIRS – systemic inflammatory response syndrome, zesp?? og?lnoustrojowej reakcji zapalnej SMV – simeprevir, symeprewir SNP – single nucleotide polymorphism, polimorfizm pojedynczego nukleotydu SOF – sofosbuvir, sofosbuwir SOFA – sequential organ failure assessment, skala oceny niewydolno?ci narz?dowej SPECT – single-photon emission computed tomography, tomografia emisyjna pojedynczych foton?w SQV – saquinavir, sakwinawir STD – sexually transmitted disease, choroba przenoszona drog? p?ciow? SVR – sustained virologic response, trwa?a odpowied? wirusologiczna TAF – tenofovir alafenamide, alafenamid tenofowiru TDF – tenofovir, tenofowir TEE – transesophageal echocardiography, echokardiografia przezprze?ykowa TIBOLA – tick-borne lymphadenopathy, limfadenopatia odkleszczowa TLR – toll-like receptor, receptor toll-like TMP/SMX – trimethoprim/sulfamethoxazole, trimetoprim/sulfametoksazol TNF – tumor necrosis factor, czynnik martwicy nowotwor?w TnI – troponin I, troponina I TnT – troponin T, troponina T TORCH – toxoplasmosis, other (HIV, HPV etc.), rubella, CMV, HSV – toksoplazmoza, inne (HIV, HPV itp.), r??yczka, CMV, HSV TPHA – Treponema pallidum hemagglutination assay, test hemaglutynacji kr?tka bladego TPV – tipranavir, typranawir TSA – trichostatin A, trichostatyna A TSS – toxic shock syndrome, zesp?? wstrz?su toksycznego TTE – transthoracic echocardiography, echokardiografia przezklatkowa TTV – transfusion transmitted virus, wirus przenoszony drog? transfuzji TVR – telaprevir, telaprewir UDCA – ursodeoxycholic acid, kwas ursodeoksycholowy UE – Unia Europejska UNAIDS – The Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, Wsp?lny Program Narod?w Zjednoczonych Zwalczania HIV i AIDS VCA – viral capsid antigen, antygen kapsydowy wirusa VCAM – vascular cell adhesion molecule, cz?steczka adhezyjna kom?rek naczy? VDRL – veneral diseases research laboratory, mikroskopowy test k?aczkowy VEL – velpatasvir, welpataswir VISA – vankomycin-intermediate Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus ?redniooporny na wankomycyn? VL – viral load, poziom wiremii VRE – vancomycin-resistant Enterococcus, Enterococcus oporny na wankomycyn? VRSA – vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus oporny na wankomycyn? VSV – vesicular stomatitis virus, wirus p?cherzykowego zapalenia jamy ustnej VZV – varicella-zoster virus, wirus ospy wietrznej i p??pa?ca WHO – World Health Organization, ?wiatowa Organizacja Zdrowia WZW – wirusowe zapalenie w?troby ZDV – zidovudine, zydowudyna ZUM – zaka?enie uk?adu moczowego I CZ??? OG?LNA 1 Epidemiologia chor?b zaka?nych – najwa?niejsze zagadnienia Maria Ga?czak Choroba zaka?na jest wynikiem bezpo?redniej lub po?redniej transmisji drobnoustroju chorobotw?rczego (lub wytwarzanych toksyn czy jad?w) od zaka?onej osoby, zwierz?cia lub ze ?rodowiska nieo?ywionego do podatnego gospodarza. 1.1. Choroby zaka?ne – kr?tki rys historyczny Choroby zaka?ne towarzysz? ludzko?ci od tysi?cleci. Epidemie ospy prawdziwej by?y notowane zar?wno w trakcie wojen egipsko-hetyckich wiele setek lat przed nasz? er?, jak i p??niej, podczas licznych krucjat, odkry? geograficznych i kolonizacji obu Ameryk. O epidemiach d?umy donoszono ju? w czasach panowania D?yngis-chana i w okresie Cesarstwa Rzymskiego. Mi?dzy VI a VII wiekiem naszej ery prawie 50% populacji europejskiej ponios?o ?mier? wskutek tej choroby, a w XIV wieku d?uma by?a przyczyn? ?mierci od 75 do 200 milion?w ludzi na kilku kontynentach. Epidemia ki?y, kt?ra wybuch?a pod koniec XV wieku, pocz?tkowo w Hiszpanii, we Francji i we W?oszech, szybko rozprzestrzeni?a si? na inne kraje europejskie, a nast?pnie na terytorium Ameryki P??nocnej. Stosunkowo wcze?nie rozpoznano, ?e choroby zaka?ne s? zara?liwe, jednak?e wiedza o ich aspektach epidemiologicznych by?a znikoma, zatem wysi?ki dotycz?ce kontroli nad ich rozprzestrzenianiem cz?sto ko?czy?y si? niepowodzeniem. Tym bardziej warto wspomnie? o dokonaniach Snowa i Semmelweissa. Pomimo braku znajomo?ci czynnika etiologicznego, wskazali oni skuteczne metody walki z epidemiami cholery i gor?czki po?ogowej. Czynniki etiologiczne chor?b zaka?nych zacz?to odkrywa? stosunkowo niedawno, bo pod koniec XIX wieku. Pionierskie osi?gni?cia w tym zakresie s? udzia?em m.in. Pasteura, nast?pnie Hansena, Kocha, Loefflera, Gaffky’ego, Rosenbacha, Eschericha, Welcha, Yersina, Van Enmergena, Shigi i Pfeiffera. Koch opisa? warunki, jakie powinien spe?nia? drobnoustr?j (izolacja, hodowla in vitro i zaka?enie), aby m?c go okre?li? jako przyczyn? choroby. By?o to znacz?ce osi?gni?cie w epidemiologii chor?b zaka?nych, jako ?e opieraj?c si? na tak ustanowionych zasadach mo?na by?o wykaza? specyficzny zwi?zek przyczynowy mi?dzy patogenem a chorob?. Identyfikacja czynnik?w chorobotw?rczych przyczyni?a si? do zrozumienia epidemiologii chor?b zaka?nych, co z kolei u?atwi?o stworzenie strategii zapobiegawczych. Takie dyscypliny, jak mikrobiologia, wirusologia czy immunologia wspomog?y epidemiologi?, biostatystyk? i zdrowie publiczne, tworz?c podwaliny dzia?a? prewencyjnych. Pozanie patofizjologii chor?b zaka?nych wp?yn??o na post?py w terapii. Do leczenia wprowadzano szczepionki i anatoksyny, pocz?tkowo przeciwko ospie prawdziwej, nast?pnie, na prze?omie XIX i XX wieku, przeciwko w?ciekli?nie, durowi brzusznemu, cholerze, b?onicy, krztu?cowi i t??cowi. W latach 20. ubieg?ego stulecia zsyntetyzowano nowe leki przeciwmalaryczne, w nast?pnej dekadzie – sulfonamidy, lata 40. przynios?y za? prze?omowe odkrycie penicyliny. Dzia?ania w zakresie zdrowia publicznego maj?ce na celu kontrol? chor?b zaka?nych, takie jak poprawa warunk?w sanitarnych, powszechne chlorowanie wody pitnej, wprowadzanie na rynek kolejnych szczepionek i antybiotyk?w czy stopniowe ulepszanie metod diagnostycznych, przyczyni?y si? do znacz?cego obni?enia umieralno?ci oraz wp?yn??y korzystnie na oczekiwan? d?ugo?? ?ycia, szczeg?lnie w?r?d mieszka?c?w kraj?w wysoko rozwini?tych ekonomicznie. Przyk?adowo, w USA umieralno?? z powodu chor?b zaka?nych, kt?ra na pocz?tku ubieg?ego stulecia wynosi?a 800 : 100 000 mieszka?c?w, spad?a pod koniec lat 90. XX wieku do 50 : 100 000. Ostatnie dziesi?ciolecia przynios?y dynamiczny rozw?j genomiki i proteomiki, co wp?yn??o na dok?adniejsze poznanie interakcji mi?dzy gospodarzem a drobnoustrojem. Rozdzia? 8 podr?cznika zawiera szczeg??owe om?wienie metod biologii i epidemiologii molekularnej oraz ich znaczenia w rozpoznawaniu chor?b zaka?nych. 1.2. Choroby zaka?ne w aspekcie globalnym i lokalnym Cho? poprawie uleg?y warunki sanitarno-higieniczne, a metody terapii i prewencji staj? si? coraz skuteczniejsze, choroby zaka?ne stanowi? obecnie oko?o 30% ca?kowitego obci??enia chorobami na ?wiecie i pozostaj? g??wn? pod wzgl?dem cz?sto?ci przyczyn? zgon?w w wielu krajach rozwijaj?cych si?. Szacuje si?, ?e w 2015 r. z 5,9 miliona zgon?w w?r?d dzieci do 5. roku ?ycia, prawie po?owa by?a wynikiem choroby zaka?nej. U noworodk?w najcz?stsze przyczyny zgonu stanowi?y posocznica, zapalenie p?uc i zapalenie opon m?zgowo-rdzeniowych, u starszych dzieci zapalenie p?uc, biegunka i malaria. Warto doda?, ?e przyczyniaj?c si? do skr?cenia czasu prze?ycia os?b cierpi?cych na przewlek?e choroby (cukrzyca, nowotwory, schorzenia p?uc, serca, nerek), zaka?enia mog? po?rednio kszta?towa? ?wiatowe statystyki dotycz?ce umieralno?ci. Opr?cz znanych i opisanych chor?b zaka?nych, pojawiaj? si? nowe (tzw. emerging diseases). Wed?ug definicji ?wiatowej Organizacji Zdrowia (WHO) do grupy tej zalicza si? choroby wywo?ane przez patogeny, kt?re dotychczas nie by?y identyfikowane, b?d? takie, kt?re wyst?powa?y w populacji wcze?niej, ale obecnie zapadalno?? na nie gwa?townie wzrasta lub poszerza si? ich zasi?g geograficzny. Od lat 40. ubieg?ego stulecia zidentyfikowano ponad trzysta nowych chor?b zaka?nych, przy czym p??nocnowschodnia cz??? USA, Europa Zachodnia, Japonia i po?udniowowschodnia Australia s? uwa?ane za swoiste „punkty zapalne”. Epidemiolodzy wytypowali dziesi?? patogen?w, kt?re mog? wywo?a? gro?ne epidemie w najbli?szej przysz?o?ci. Poinformowali jednocze?nie, ?e ludzie nie dysponuj? obecnie skutecznymi metodami terapeutycznymi w odniesieniu do chor?b, kt?re te drobnoustroje wywo?uj?. Nale?? tu wirusy gor?czek krwotocznych: Lassa, Ebola, Marburg, krymsko-kongijskiej, doliny Rift, koronawirusy wywo?uj?ce zesp?? ci??kiej ostrej niewydolno?ci oddechowej (SARS) oraz bliskowschodni zesp?? niewydolno?ci oddechowej (MERS), inne wirusy, takie jak Nipah, Zika czy wywo?uj?cy gor?czk? chikungunya. Niekt?re nowe patogeny z du?ym potencja?em epidemicznym, wywo?uj?ce mi?dzy innymi AIDS czy ptasi? gryp?, nie znalaz?y si? na wspomnianej li?cie z uwagi na rozwini?te metody kontroli i zapobiegania tym zaka?eniom. Do najwa?niejszych czynnik?w ryzyka wyst?pienia tych zaka?e? zalicza si? zmiany klimatu, re-aran?acje ekosystem?w powoduj?ce kontakt ze ?rodowiskiem zwierz?t, rozw?j wielkich aglomeracji miejskich o wysokim zag?szczeniu ludno?ci i niedostatecznej infrastrukturze sanitarnej, niedo?ywienie i g??d, globalizacj? handlu, zmiany procesu produkcji, przetwarzania i przechowywania ?ywno?ci, intensyfikacj? produkcji spo?ywczej, zmiany technologii uprawy ro?lin i hodowli zwierz?t, niekontrolowane stosowanie antybiotyk?w, rozw?j mi?dzynarodowego transportu lotniczego i migracje ludno?ci. W odniesieniu do Europy uwa?a si?, ?e turystyka i podr??e, jako?? wody i ?ywno?ci, zmiany ?rodowiska naturalnego, przemys? oraz zmiany klimatu to najwa?niejsze czynniki odpowiedzialne za wyst?powanie incydent?w epidemicznych w ostatnich latach. Zagro?eniem s? r?wnie? choroby zaka?ne, kt?re pozornie zosta?y opanowane poprzez skuteczn? polityk? zdrowotn? i popraw? warunk?w ?ycia, jednak?e obecnie, po okresie „wyciszenia epidemiologicznego”, nawracaj? (tzw. re-emerging diseases) z powodu zmiany wra?liwo?ci populacji, wyst?puj?c cz?sto w formach opornych na leczenie. Nale?y tu wspomnie? o lekoopornej malarii czy gru?licy wywo?anej przez wielolekooporne szczepy Mycobacterium tuberculosis, metycylinoopornych szczepach Staphylococcus aureus (MRSA) czy pa?eczkach z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzaj?cych karbapenemazy typu KPC. Ekspansja nowych szczep?w Bordetella pertussis produkuj?cych wi?ksze ilo?ci toksyny przyczyni?a si? do wzrostu zachorowa? na krztusiec w Europie i w USA. Oporno?? na antybiotyki utrudnia efektywne leczenie zaka?e? Neisseria gonorrhea. Inne przyk?ady nawracaj?cych chor?b zaka?nych stanowi? cholera wywo?ana przecinkowcem z grupy serologicznej O139, ??cz?cym cechy zwi?kszonej wirulencji i d?ugiego prze?ycia w ?rodowisku, a tak?e schistosomoza, kt?rej ekspansj? u?atwi?o zbudowanie zapory Diama na rzece Senegal, co doprowadzi?o do rozszerzenia terytorium wyst?powania paso?yt?w. Choroby zaka?ne dotykaj? nie tylko poszczeg?lnych os?b, mog? r?wnie? wywiera? znacz?cy wp?yw na spo?ecze?stwa, ?wiatow? ekonomi? czy systemy polityczne. Eksperci Banku ?wiatowego oszacowali, ?e cho? epidemia SARS trwa?a stosunkowo kr?tko i jej zasi?g geograficzny by? ograniczony, utrudnienia dotycz?ce podr??owania, zamykanie szk??, fabryk i lotnisk spowodowa?y straty ekonomiczne w krajach azjatyckich rz?du 18 miliard?w dolar?w. Prognozowano r?wnie?, ?e je?li epidemia gor?czki krwotocznej Ebola, kt?ra wybuch?a w 2014 r., uleg?aby w ci?gu 2 lat rozszerzeniu poza Gwine?, Liberi? i Sierra Leone, spowodowa?aby straty finansowe w Afryce Zachodniej rz?du 32,6 miliard?w dolar?w, pogr??aj?c ekonomie pa?stw tego regionu w g??bokiej recesji. Ameryka?scy eksperci zdrowia publicznego obliczyli, ?e choroby zaka?ne w USA stanowi? dla bud?etu obci??enie si?gaj?ce 120 miliard?w dolar?w rocznie, w tym grypa ponad 87 miliard?w, a zaka?enia zwi?zane z lekooporno?ci? 55 miliard?w. Wynikiem choroby zaka?nej mo?e by? d?ugotrwa?a absencja chorobowa czy trwa?e inwalidztwo, co zwi?ksza koszty leczenia i tym samym obci??a bud?et. Przyk?ady stanowi? zaka?enia HBV, HCV, gru?lica czy przewlek?e choroby tropikalne, jak tr?d i filarioza. Udowodniono rol? zaka?e? w ?a?cuchu przyczynowym w odniesieniu do procesu nowotworowego (rak w?troby, szyjki macicy, ch?oniak Burkitta, mi?sak Kaposiego). Problem chor?b zaka?nych w Polsce nie przyjmuje takich rozmiar?w jak w krajach rozwijaj?cych si?. Wed?ug danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Pa?stwowego Zak?adu Higieny (NIZP-PZH) sytuacja epidemiologiczna jest stosunkowo stabilna. W 2014 r. najliczniejsz? grup? w?r?d chor?b podlegaj?cych nadzorowi epidemiologicznemu stanowi?y zaka?enia g?rnych dr?g oddechowych klasyfikowane jako „grypa i podejrzenia zachorowa? na gryp?” (w stosunku do mediany z lat 2008–2012 odnotowano wzrost o 187,4%) oraz zaka?enia jelitowe. Niepok?j mo?e budzi? wzrost zapadalno?ci na choroby, kt?rym mo?na zapobiega? przez szczepienia, takie jak inwazyjne zaka?enie Haemophilus influenzae typu b czy Streptococcus pneumoniae. Udzia? umieralno?ci z powodu chor?b zaka?nych w?r?d innych przyczyn zgon?w wyni?s? w 2014 r. zaledwie 0,58% i by? to najni?szy wsp??czynnik, jaki kiedykolwiek odnotowano w Polsce. Nale?y jednak zaznaczy?, ?e wynika to w du?ej mierze z poprawy jako?ci danych statystycznych zwi?zanej ze wzmocnieniem przez G??wny Urz?d Statystyczny (GUS) nadzoru nad kodowaniem przyczyn zgon?w, szczeg?lnie w odniesieniu do posocznic. Najwi?cej zgon?w spowodowa?y gru?lica i jej nast?pstwa, zaka?enia jelitowe wywo?ane przez Clostridium difficile, wirusowe zapalenia w?troby i ich p??ne nast?pstwa, posocznice, bakteryjne zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych oraz AIDS. Wymienione choroby by?y przyczyn? oko?o 70% wszystkich zgon?w z powodu chor?b zaka?nych w 2014 r. Cho? najwy?sz? umieralno?? zanotowano w?r?d os?b w wieku > 80 lat, najwi?kszy procentowy udzia? choroby zaka?ne mia?y w umieralno?ci dzieci do 9 lat oraz doros?ych w wieku 25–49 lat. W 2014 r., podobnie jak w poprzednich latach, odnotowano znacz?c? r??nic? mi?dzy wsp??czynnikami umieralno?ci m??czyzn i kobiet – wynosi?a ona 44%. R??nica mi?dzy wsp??czynnikami umieralno?ci mieszka?c?w miast i wsi wynosi?a 53%. 1.3. Epidemiologia chor?b zaka?nych – podstawowe poj?cia W celu okre?lenia rozpowszechnienia chor?b zaka?nych w populacji nie przytacza si? zwykle liczb bezwzgl?dnych, czyli liczby przypadk?w danej choroby, lecz wykorzystuje si? wsp??czynniki. Wsp??czynnik jest ilorazem, w kt?rym liczb? chorych (licznik) odnosi si? do liczby os?b nara?onych na zachorowanie (mianownik). Do najbardziej u?ytecznych nale?? wsp??czynniki chorobowo?ci i zapadalno?ci. Chorobowo?? pozwala okre?li? u jakiej cz??ci (proporcja lub %) populacji choroba jest obecna w okre?lonym punkcie czasowym, inaczej jest to liczba os?b chorych na dan? chorob? w okre?lonym punkcie czasowym podzielona przez liczebno?? ca?ej pr?by lub populacji, do kt?rej te osoby nale??. Przyk?adowo, je?eli z danych na koniec 2016 r. wynika, ?e spo?r?d 1000 dzieci w wieku od 5 do 15 lat b?d?cych pod opiek? lekarza rodzinnego u 7 wyst?puje przewlek?e zapalenie w?troby typu C, w?wczas chorobowo?? w tej grupie wynosi 7 : 1000, czyli 0,007 (0,7%). Zapadalno?? jest miar? cz?sto?ci wyst?powania chor?b, okre?lan? jako proporcja (lub %) nowych przypadk?w danej choroby, kt?re pojawi?y si? w okre?lonym przedziale czasowym w okre?lonej populacji w stosunku do liczebno?ci tej populacji. Je?li w?r?d 38 498 123 mieszka?c?w Polski rozpoznano w 2014 r. 3076 nowych zachorowa? na wirusowe zapalenie w?troby typu C, zapadalno?? wynosi?a 0,0000799, czyli 0,00799%, inaczej 7,99 : 100 000. Zapadalno?? zwykle znacznie r??ni si? od chorobowo?ci w przypadku chor?b zaka?nych o charakterze przewlek?ym, w odniesieniu do chor?b trwaj?cych kr?tko r??nica ta jest niewielka. Zale?no?? chorobowo?ci i zapadalno?ci mo?na w uproszczeniu przedstawi? jako lejek wype?niony wod?, kt?ra dostaje si? do niego od g?ry (s? to nowe przypadki – zapadalno??) i wylatuje przez dolny otw?r (s? to zgony, wyzdrowienia, emigracje). W obr?bie lejka zawsze pozostaje okre?lona obj?to?? wody (s? to chorzy – chorobowo??). W analizach umieralno?ci stosuje si? r??ne mierniki. Za podstawowy uwa?a si? surowy (og?lny, rzeczywisty) wsp??czynnik zgon?w, inaczej zwany umieralno?ci?. Definiuje si? go jako stosunek liczby wszystkich zgon?w w badanej populacji w okre?lonym przedziale czasowym do liczebno?ci tej populacji nara?onej na ryzyko zgonu w danym czasie – zwykle przeliczany jest na 100 000 os?b na rok. W odniesieniu do chor?b zaka?nych zastosowanie znajduje cz?stkowy wsp??czynnik umieralno?ci okre?laj?cy liczb? zgon?w z powodu danej choroby zaka?nej w badanej populacji w stosunku do liczby ludno?ci nara?onej na ryzyko zgonu. Mo?na przytoczy? tu przyk?adowo dane dotycz?ce najwy?szej umieralno?ci na krztusiec, odnotowanej na ziemiach polskich w 1950 r., kt?ra wynios?a 6,3 : 100 000 mieszka?c?w. Z kolei wska?nik umieralno?ci proporcjonalnej z powodu chor?b zaka?nych przedstawia liczb? zgon?w z powodu tych chor?b w stosunku do liczby zgon?w og??em. W opisie chor?b zaka?nych u?ywany jest czasem wska?nik ?miertelno?ci. Jest to odsetek zmar?ych na dan? chorob? w stosunku do liczby chorych na t? chorob? – jest to miara nieskuteczno?ci leczenia (lub ryzyka). Wska?niki ?miertelno?ci dla poszczeg?lnych chor?b zaka?nych wahaj? si? w szerokich granicach. Osp? prawdziw? cechuje ?miertelno?? u os?b szczepionych na poziomie 3%, a u nieszczepionych na poziomie 30%. We wstrz?sie septycznym ?miertelno?? si?ga 50–58%. Niezb?dnym warunkiem do szerzenia si? choroby zaka?nej jest obecno?? 3 element?w: czynnika zaka?nego, os?b wra?liwych na zaka?enie i ?rodowiska, w kt?rym wyst?puj? warunki przeniesienia czynnika zaka?nego na osob? podatn? (tzw. triada epidemiologiczna). Czynnik zaka?ny ma swoiste cechy pomocne dla okre?lenia charakteru zaka?enia. Chorobotw?rczo?? (patogenno??) to jego zdolno?? do wywo?ywania choroby, mierzona proporcj? liczby os?b, u kt?rych rozwin??y si? objawy kliniczne do liczby os?b zaka?onych. Zjadliwo?? (wirulencja) to zdolno?? do wywo?ania ci??kiej choroby, mierzona odsetkiem os?b zaka?onych, u kt?rych choroba ma przebieg ci??ki lub prowadzi do ?mierci. Zara?liwo?? to zdolno?? czynnika do inwazji i wytwarzania odczynu infekcyjnego u gospodarza mierzona proporcj? os?b, kt?re zachorowa?y, w stosunku do tych, kt?re by?y nara?one. Dawka infekcyjna jest to ilo?? czynnika zaka?nego potrzebna do wywo?ania zaka?enia u wra?liwych os?b. Czynnik zaka?ny ?yje, wzrasta i rozmna?a si? w naturalnym ?rodowisku bytowania, zwanym rezerwuarem. Rezerwuar mo?e odnosi? si? do ludzi – przyk?adem jest zaka?enie wirusem odry czy ospy wietrznej. Osoba zaka?ona, w kt?rej organizmie znajduje si? czynnik zaka?ny, b?d?c „przypadkiem”, mo?e jednocze?nie by? czynnikiem ryzyka, a ?ci?lej ?r?d?em zaka?enia dla innych. W ?r?dle zaka?enia odbywa si? namna?anie drobnoustroju. Unieszkodliwienie ?r?d?a zaka?enia, podobnie jak przerwanie drogi przenoszenia b?d? wzrost odporno?ci populacji, stanowi kluczowy element w odniesieniu do kontroli chor?b zaka?nych. Wa?nym poj?ciem w epidemiologii chor?b zaka?nych jest nosicielstwo, czyli stan specyficznej r?wnowagi immunobiologicznej mi?dzy patogenem a zaka?onym organizmem. W organizmie nosiciela przebywa czynnik zaka?ny, kt?ry mo?e by? przenoszony na innych, przy czym u nosiciela nie wyst?puj? objawy chorobowe. Wyr??nia si? nosicieli zdrowych, kt?rzy nie chorowali i nie spostrzegano u nich zaburze? czynno?ci organizmu (nosicielstwo meningokok?w w gardle) i nosicieli ozdrowie?c?w, kt?rzy chorowali i wydzielaj? patogen w okresie rekonwalescencji pochorobowej (nosicielstwo pa?eczek Salmonella sp. w kale). Nosicieli mo?na r?wnie? podzieli? na sta?ych, kt?rzy, jak w przypadku nosicielstwa pa?eczek Salmonella typhi, cho? pozostaj? klinicznie zdrowi, wydalaj? patogeny chorobotw?rcze przez d?ugi czas (miesi?ce, lata) oraz okresowych, wydalaj?cych patogeny jedynie periodycznie. Nosiciel mo?e nie zachorowa? lub zachorowa? po okre?lonym czasie (zaka?enie HBV, HCV, HIV). Rezerwuarem patogen?w chorobotw?rczych mog? by? tak?e zwierz?ta (np. gryzonie s? rezerwuarem dla pa?eczek d?umy), ro?liny lub inne ?rodowisko, np. gleba (rezerwuar dla zarodnik?w w?glika) czy woda (rezerwuar dla przecinkowca cholery). Choroby zaka?ne maj? liczne cechy, kt?re odr??niaj? je od chor?b niezaka?nych. Mi?dzy innymi mog? by? transmitowane od jednej osoby do drugiej – w?wczas zapadalno?? na dan? chorob? zale?y od liczby zaka?onych osobnik?w w populacji. Miejsca, kt?rymi drobnoustroje wnikaj? do organizmu gospodarza (wszystkie otwory naturalne, sk?ra) nosz? nazw? wrota zaka?enia. Drogi szerzenia chor?b zaka?nych mo?na podzieli? na bezpo?rednie, gdy nast?puje natychmiastowy transfer patogenu do w?a?ciwych wr?t zaka?enia (podawanie r?ki, poca?unki, kontakty seksualne, kontakty z pacjentami podczas procedur medycznych, transfuzje krwi, droga ?o?yskowa, pochwowa) oraz po?rednie (przez przedmioty codziennego u?ytku, sprz?t medyczny, droga wodno-pokarmowa, powietrzno-kropelkowa, za po?rednictwem owad?w, gleby). Przydatn? miar? transmisyjno?ci drobnoustroju (potencja?u do rozprzestrzeniania si?), pozwalaj?c? dokonywa? oceny interwencji dotycz?cych chor?b zaka?nych, jest podstawowa liczba odtwarzania (R ), czyli teoretyczna liczba os?b, kt?rej ka?dy chory przekazuje zaka?enie przy za?o?eniu, ?e wszystkie kontakty s? z osobnikami podatnymi. Przyk?adowo R dla grypy wynosi 2–3, dla odry za? 12–18. W rzeczywisto?ci cz??? populacji jest ju? zwykle uodporniona na drobnoustr?j chorobotw?rczy. W?wczas przewidywana liczba nowych przypadk?w, powsta?ych w wyniku zaka?enia przez osob? zara?aj?c?, wynosi mniej ni? R i jest oznaczana jako R. Nasza podatno?? na zaka?enie zale?y m.in. od wieku, p?ci, stanu od?ywienia, czynnik?w genetycznych, mechanizm?w odporno?ciowych. Opr?cz indywidualnej odporno?ci nale?y wspomnie? o odporno?ci zbiorowiskowej, inaczej populacyjnej, kt?rej istot? jest zmniejszanie si? szans zachorowania osobnika nieuodpornionego wraz ze wzrostem proporcji uodpornionych w danej populacji. To, czy ulegnie si? zaka?eniu wirusem grypy w sezonie epidemicznym, zale?y w du?ej mierze od liczby os?b zaka?onych w otoczeniu. Co oznacza, ?e je?li wiele os?b w populacji b?dzie zaszczepionych – szansa pojedynczego osobnika na zaka?enie zmaleje, nawet w sytuacji, gdy sam nie zosta? zaszczepiony. Wynikiem nabycia zaka?enia mo?e by? wyst?pienie objaw?w chorobowych po okre?lonym czasie od nara?enia na czynnik zaka?ny zwanym okresem wyl?gania. Jego d?ugo?? jest r??na w zale?no?ci od patogenu. Okres zaka?no?ci, w kt?rym osoba zaka?ona wydala czynnik zaka?ny, stanowi?c ?r?d?o zaka?enia, mo?e w zale?no?ci od zaka?enia wykracza? poza czas wyst?powania objaw?w. Kolejn? cech?, charakterystyczn? dla chor?b zaka?nych jest konieczno?? podj?cia szybkiego dzia?ania w chwili otrzymania sygna?u o wybuchu epidemii. Zignorowanie go mo?e skutkowa? trudno?ciami w opanowaniu zagro?enia. Epidemia to wyst?powanie wi?kszej od oczekiwanej liczby przypadk?w choroby w okre?lonym miejscu lub w okre?lonej populacji w danym przedziale czasowym. Epidemia obejmuj?ca du?e obszary (liczne kraje lub kontynenty), czemu towarzyszy zwykle wysoka zapadalno??, nosi nazw? pandemia (pandemia grypy, w tym A H1N1, HIV/AIDS, SARS, Zika). Poj?cie epidemii nale?y odnosi? nie tylko do sytuacji, w kt?rych liczba zachorowa? jest znaczna. Epidemi? mo?na rozpozna? na podstawie kilku przypadk?w zaka?e? norowirusowych na oddziale szpitalnym, ale nie b?dzie to w?a?ciwe w przypadku kilkuset zachorowa? na gryp? w wielkiej aglomeracji. Endemia to sta?a obecno?? czynnika zaka?nego lub choroby na danym obszarze lub w okre?lonej populacji. Wi??e si? ona z niezmienn? lub nieznacznie zmieniaj?c? si? zapadalno?ci?. W odniesieniu do Polski przyk?adem choroby endemicznej jest ospa wietrzna. Przy endemii ?rednia liczba przypadk?w reprodukowanych przez jednego zaka?aj?cego wynosi oko?o 1 (R = 1). Je?eli R < 1, endemia (lub epidemia) wygasa, natomiast je?li zaistniej? odpowiednie warunki u gospodarza lub w jego ?rodowisku, mo?e doj?? do wybuchu epidemii (R > 1). Choroby endemiczne, takie jak cholera, malaria czy denga, mog? stanowi? problem zdrowotny, szczeg?lnie w krajach rozwijaj?cych si?. Ze wzgl?du na charakter rozprzestrzeniania wyr??nia si? epidemie z jednego ?r?d?a, gdy grupa podatnych osobnik?w jest eksponowana na jedno ?r?d?o zaka?enia, epidemi? post?puj?c? (propagacyjn?), gdy nast?puje wprowadzenie czynnika zaka?nego do wra?liwej populacji z nast?powym namna?aniem si? patogenu w organizmach os?b zaka?onych i przekazywaniem go od osoby do osoby (wzrost liczby przypadk?w jest wolniejszy ni? w epidemii z jednego ?r?d?a) oraz epidemi? mieszan?, kt?ra ??czy cechy epidemii ze wsp?lnego ?r?d?a z post?puj?cym szerzeniem si? z jednej osoby na drug?. Odmian? epidemii z jednego ?r?d?a jest epidemia punktowa, gdy grupa os?b eksponowana jest mniej wi?cej jednoczasowo, co powoduje gwa?towny wzrost liczby nowych przypadk?w choroby po czasie odpowiadaj?cym okresowi wyl?gania. Tradycyjnymi przyk?adami epidemii z jednego ?r?d?a mog? by? opisana przez Johna Snowa w 1854 r. epidemia cholery w Londynie czy te? wsp??czesne zatrucia pokarmowe w zak?adach zbiorowego ?ywienia lub na statkach wycieczkowych. Epidemia odry lub krztu?ca to przyk?ady epidemii post?puj?cej, gdy drogi przenoszenia mi?dzy osobnikami s? jednolite, w epidemii HIV za? drogi przenoszenia mog? by? r??ne (kontakty seksualne/iniekcje do?ylne) i wyst?powa? naprzemiennie. Epidemie mieszane wyst?puj? na przyk?ad przy zaka?eniach pokarmowych (WZW A) i oddechowych (gru?lica p?uc). Warto zauwa?y?, ?e cho? od 1980 r. liczba wykrywanych na ?wiecie epidemii wykazywa?a tendencj? wzrostow?, liczba zaka?onych w ogniskach epidemicznych ulega?a stopniowemu obni?eniu, co mo?e przemawia? za usprawnieniem metod prewencji, wczesnym wykrywaniem przypadk?w, skutecznymi sposobami kontroli i w?a?ciwym leczeniem. Okre?lenie typu epidemii pomaga zaw?zi? dochodzenie epidemiologiczne. Celem dochodzenia jest szybkie rozpoznanie ogniska epidemii oraz mechanizm?w jej szerzenia si?, z nast?powym zastosowaniem metod kontroli i doprowadzeniem do jej wygaszenia, aby zapobiec kolejnym zachorowaniom i zdoby? wiedz? pozwalaj?c? na unikni?cie podobnych zdarze? w przysz?o?ci. Ognisko epidemii stanowi zaka?ony cz?owiek (zwierz?) wraz z otoczeniem, w kt?rym zaistnia?y warunki do przenoszenia drobnoustroju chorobotw?rczego na osoby podatne. Kroki, jakie nale?y podj?? przy wszcz?ciu dochodzenia epidemiologicznego powinny obejmowa?: • potwierdzenie, czy rzeczywi?cie wyst?puje epidemia – obserwowany wzrost zachorowa? mo?e by? spowodowany popraw? nadzoru nad zaka?eniami lub wprowadzeniem nowych metod diagnostycznych; • szybkie wprowadzenie metod kontroli – nale?? tu m.in. informacja skierowana do spo?ecze?stwa, dzia?ania higieniczne, odsuni?cie os?b chorych od pracy, je?li stanowi? zagro?enie, podanie lek?w przeciwbakteryjnych czy immunoglobuliny, a tak?e wprowadzenie szczepie?; • okre?lenie definicji przypadku i liczby przypadk?w – definicja stanowi zbi?r jednolicie stosowanych kryteri?w okre?laj?cych czy dana osoba mo?e zosta? zakwalifikowana jako przypadek; dotycz? one pewno?ci rozpoznania i opieraj? si? na objawach klinicznych, badaniach laboratoryjnych oraz informacjach dotycz?cych czasu i miejsca ekspozycji (przypadek mo?liwy – wykazuje objawy choroby, brak potwierdzenia kontaktu z chorym o ustalonym czynniku etiologicznym; prawdopodobny – wykazuje objawy, mia? kontakt z potwierdzonym przypadkiem zachorowania; potwierdzony – dodatkowo potwierdzono zaka?enie przez dodatni wynik badania mikrobiologicznego lub wirusologicznego); • opis epidemii w kategorii os?b (p?e?, wiek, zaw?d), miejsca i czasu przy u?yciu narz?dzi epidemiologii opisowej. Konieczne jest okre?lenie populacji nara?onej na zachorowanie, by podda? j? nadzorowi epidemiologicznemu lub kwarantannie, ewentualnie otoczy? kordonem sanitarnym. Jest to r?wnie? potrzebne w celu obliczenia zapadalno?ci w ognisku epidemicznym, obrazuj?cej szybko?? szerzenia si? epidemii (liczba nowych zachorowa? w przeliczeniu na liczb? os?b potencjalnie nara?onych w badanej populacji lub grupie). Dla przyk?adu, w ognisku zatrucia pokarmowego, jakie mia?o miejsce na obozie harcerskim, spo?r?d 345 os?b, kt?re spo?y?y sa?atk? warzywn? – 154 osoby zachorowa?y, zatem zapadalno?? w tym ognisku wynosi?a 154/345 czyli 0,45 (45%). Kwarantanna to oddzielenie od og??u spo?ecze?stwa i poddanie przymusowej obserwacji os?b zdrowych podejrzanych o kontakt z osobami zaka?onymi (kontakt z chorymi b?d? powr?t z teren?w, na kt?rych wyst?puj? wysoce zaka?ne choroby endemiczne), kordon sanitarny za? to przymusowe przerwanie wszelkiej ??czno?ci z obszarem obj?tym epidemi? wraz z utworzeniem pier?cienia posterunk?w ustawionych wok?? tego regionu. Charakterystyka czasowa opiera si? na sporz?dzeniu krzywej zachorowa? o typie histogramu, kt?ry przyporz?dkowuje liczby nowych przypadk?w przedzia?om czasowym ich wyst?pienia (dni, tygodnie). Na kszta?t krzywej maj? wp?yw r??nice w okresie wyl?gania spowodowane efektem dawka-odpowied? oraz czas potrzebny chorym na zg?oszenie si? do lekarza. Okre?lenie rozmieszczenia przypadk?w zachorowa? na mapie terenu s?u?y ustaleniu wsp?lnego czynnika ryzyka ekspozycji na podejrzewany czynnik sprawczy (miejsce zamieszkania, pracy, nauki, rozrywki itp.). Niezb?dne jest: • ustalenie wst?pnych hipotez co do ?r?d?a zaka?enia i sposobu transmisji – nale?y je nast?pnie przetestowa? wykorzystuj?c analiz? retro- i prospektywn? dla ustalenia zwi?zku przyczynowo-skutkowego mi?dzy czynnikiem sprawczym a chorob? (epidemiologia analityczna); • wdro?enie w?a?ciwych metod kontroli; • sporz?dzenie ko?cowego raportu ze sformu?owaniem wniosk?w i zalece?. 1.4. Kontrola chor?b zaka?nych Opisano nast?puj?ce sposoby zwalczania chor?b zaka?nych: • kontrola – rezultat celowych dzia?a? maj?cych na celu redukcj? zapadalno?ci, chorobowo?ci i umieralno?ci na chorob? zaka?n? do poziomu uznanego lokalnie za dopuszczalny (przyk?adem mog? by? biegunki zaka?ne) – kontrola wymaga ci?g?ych dzia?a? interwencyjnych; • eliminacja – redukcja do zera cz?sto?ci wyst?powania danej choroby lub zaka?enia na okre?lonym obszarze geograficznym jako wynik zorganizowanych, celowych wysi?k?w (przyk?adem mog? by? tr?d, leiszmanioza, odra, poliomyelitis) – eliminacja wymaga ci?g?ych dzia?a? interwencyjnych; • eradykacja – trwa?a i obejmuj?ca ca?y ?wiat redukcja do zera zapadalno?ci na chorob? powodowan? przez okre?lony czynnik zaka?ny, skutkuj?ca tym, ?e dzia?ania interwencyjne nie s? ju? konieczne (jedynym jak dot?d przyk?adem jest ospa prawdziwa wyeradykowana w 1979 r.); • wyga?ni?cie/wygini?cie – okre?lony czynnik zaka?ny przestaje istnie? w naturze i nie jest przechowywany w laboratorium (brak stosownego przyk?adu). Eradykacja wi??e si? z korzy?ciami ekonomicznymi. Koszt walki z osp? prawdziw? by? szacowany na 1,35 miliarda dolar?w rocznie, a ca?kowity koszt eradykacji wyni?s? 23 miliony dolar?w. Obecnie uwa?a si?, ?e mo?liwa jest eradykacja poliomyelitis, ?winki, odry, r??yczki, w?grzycy i filarioz limfatycznych (wywo?anych przez Wuchereria bancrofti, Brugia malayi i Brugia timori). Uwa?a si?, ?e w przypadku eradykacji poliomyelitis roczne oszcz?dno?ci w skali ?wiata wynios? 1,5 miliarda dolar?w. Jednak?e aby osi?gn?? ten cel w 2020 r., potrzebny b?dzie jeszcze ponad 1 miliard dolar?w. Kontrola chor?b zaka?nych nie by?aby mo?liwa bez dobrze dzia?aj?cego nadzoru epidemiologicznego, polegaj?cego na ci?g?ym zbieraniu, wnikliwej ocenie i umiej?tnej interpretacji danych zdrowotnych niezb?dnych do zaplanowania, implementacji i ewaluacji dzia?a? z dziedziny zdrowia publicznego. Jest to zwi?zane z natychmiastowym dostarczaniem zebranych danych odpowiednim osobom, kt?re powinny je pozna?. Wyr??nia si? nadz?r: • bierny – jego podstaw? stanowi wype?nianie formularzy zg?oszeniowych dotycz?cych zachorowania na okre?lon? chorob? czy uzyskania wyniku laboratoryjnego; w systemie tym dzia?ania nie s? podejmowane do czasu, gdy formularz nie dotrze do odpowiedniej instytucji dzia?aj?cej w obszarze zdrowia publicznego; kompletno?? zg?osze? jest niska; • czynny – polega na regularnych kontaktach jednostki hierarchicznie wy?szej z jednostkami sprawuj?cymi nadz?r; dotyczy to zapyta? o wyst?powanie zachorowa?, sprawdzania dokumentacji itp.; cho? ten typ nadzoru wp?ywa korzystnie na kompletno?? zg?osze?, wi??e si? z wy?szymi kosztami i jest trudny do przeprowadzenia na szerok? skal?; • wybi?rczy – polega na wybieraniu plac?wek ochrony zdrowia, w kt?rych rejestracja przypadk?w zaka?e? odbywa si? w spos?b kompletny; nadaje si? do oceny zachorowa?, kt?re wyst?puj? wzgl?dnie cz?sto, na przyk?ad podczas epidemii grypy, mo?na w?wczas oceni? trendy czasowe zachorowa?; jego wad? jest brak mo?liwo?ci oceny zapadalno?ci; • specjalny – stosowany w spos?b losowy lub wybi?rczy w celu analizy uczestnictwa w niekt?rych programach zdrowia publicznego, takich jak analiza zachowa? ryzykownych czy programy przesiewowe. Nale?y doda?, ?e o skutecznej walce z chorobami zaka?nymi opr?cz opisanych tu odpowiednich system?w zg?aszania ju? rozpoznanych chor?b zaka?nych decyduj? tak?e sprawne systemy szybkiego powiadamiania o ich podejrzeniu. Komisja Europejska ju? w 1999 r. na?o?y?a obowi?zek zg?aszania chor?b zaka?nych i okre?li?a zasady monitorowania ich przebiegu. Powo?ano komputerowy system wczesnego ostrzegania i reagowania, za pomoc? kt?rego pa?stwa cz?onkowskie mog? wysy?a? poufne ostrze?enia o zdarzeniach mog?cych mie? negatywny wp?yw na zdrowie obywateli, wymienia? si? informacjami i koordynowa? dzia?ania. Ustanowiono te? jego odpowiedniki na szczeblu krajowym. W 2001 r. zosta? utworzony Komitet ds. Bezpiecze?stwa Zdrowia, a w 2005 r. powo?ano Europejskie Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chor?b Zaka?nych (ECDC). G??wny obszar dzia?a? ECDC to nadz?r nad chorobami zaka?nymi rozumiany jako wsp?lne dzia?anie pa?stw cz?onkowskich. S?u?y temu Europejski System Nadzoru, kt?ry dostarcza poszczeg?lnym krajom dowod?w naukowych na temat chor?b zaka?nych, umo?liwiaj?c im szybkie reagowanie w ukierunkowany spos?b. Legislacja UE wymaga, aby wszystkie pa?stwa rutynowo zg?asza?y do ECDC dane pochodz?ce z nadzoru nad 47 chorobami zaka?nymi oraz epidemie chor?b mog?cych rozprzestrzenia? si? do innych pa?stw UE. Polsk? instytucj? bezpo?rednio wsp??pracuj?c? z ECDC jest NIZP-PZH. Dzia?anie krajowego systemu zg?aszania chor?b zaka?nych opiera si? na powiatowych stacjach sanitarno-epidemiologicznych, kt?re sporz?dzaj? sprawozdania (dwutygodniowe, kwartalne, roczne), a nast?pnie przesy?aj? je do stacji wojew?dzkich, a stamt?d raporty trafiaj? do NIZP-PZH. System ten umo?liwia podj?cie decyzji natury organizacyjnej na poziomie wojew?dztwa, kraju czy mi?dzynarodowym. Nacisk na szybkie powiadamianie po?o?ono r?wnie? w przyj?tych w 2005 r. Mi?dzynarodowych Przepisach Zdrowotnych. Powo?ano, b?d?ce kluczowym elementem, Krajowe Punkty Centralne ds. Mi?dzynarodowych Przepis?w Zdrowotnych, i Punkty Kontaktowe Mi?dzynarodowych Przepis?w Zdrowotnych zorganizowane w siedzibach biur regionalnych WHO. W Polsce Krajowy Punkt Centralny dzia?a od 2007 r. przy NIZP-PZH. W odpowiedzi na sytuacje kryzysowe stwarzaj?ce zagro?enie dla zdrowia publicznego, takie jak pandemia grypy H1N1 (2009 r.) czy epidemia Escherichia coli (2011 r.), Komisja Europejska podj??a w 2013 r. dzia?ania, kt?re poskutkowa?y przyj?ciem legislacji w sprawie powa?nych transgranicznych zagro?e? zdrowia. Decyzja ta wp?yn??a na zwi?kszenie ochrony obywateli przed chorobami zaka?nymi. Nowe mechanizmy w po??czeniu z opisanymi wy?ej strukturami sprawdzi?y si? podczas wyst?pienia gor?czki krwotocznej Ebola, MERS-CoV i zagro?enia poliomyelitis. Choroby zaka?ne podlegaj? du?ej dynamice, co jest powodem cz?stych nowelizacji prawnych. Pocz?tkowo nadz?r nad tymi chorobami w Polsce by? regulowany na podstawie wydanego w 1946 r. Dekretu o zwalczaniu chor?b wenerycznych, nast?pnie Ustawy o zwalczaniu gru?licy (1959 r.) i Ustawy o zwalczaniu chor?b zaka?nych (1963 r.). W 2002 r. wprowadzono Ustaw? o chorobach zaka?nych i zaka?eniach a 6 lat p??niej Ustaw? o zapobieganiu oraz zwalczaniu zaka?e? i chor?b zaka?nych u ludzi, nowelizowan? w 2012 r. Ustawa ta reguluje zagadnienia zwi?zane z przymusem leczenia, hospitalizacji, izolacji i kwarantanny, sprawowaniem nadzoru epidemiologicznego i podejmowaniem dzia?a? przeciwepidemicznych, uprawnieniami organ?w inspekcji sanitarnej, kontrol? nad zaka?eniami szpitalnymi, realizacj? szczepie? ochronnych oraz zasadami prowadzenia bada? laboratoryjnych. W ramach ustawy Polska zobowi?zana jest do wsp??pracy m.in. ze wspomnianym wy?ej ECDC. Wymienienie wszystkich metod zapobiegania chorobom zaka?nym przekracza ramy tego podr?cznika. Nale?? do nich m.in. izolacja i leczenie os?b chorych i nosicieli (w tym zwierz?t), bezpiecze?stwo wody, ?ywno?ci i transportu, w?a?ciwe odprowadzanie ?ciek?w, zabiegi przeciwepidemiczne (dezynfekcja, sterylizacja, dezynsekcja, deratyzacja, sanityzacja), stosowanie ?rodk?w ochrony osobistej i bezpiecznego sprz?tu w plac?wkach ochrony zdrowia, utylizacja jednorazowego sprz?tu medycznego, profilaktyka przed- i poekspozycyjna, bezpiecze?stwo obrotu krwi?, w?a?ciwa polityka antybiotykowa oraz szczepienia ochronne. Pi?miennictwo 1. World Health Organization: An R&D blueprint for action to prevent epidemics. Plan for action. WHO, Genewa 2016. http://www.who.int/csr/research-and-development/WHO-R_D-Final10.pdf (http://www.who.int/csr/research-and-development/WHO-R_D-Final10.pdf). 2. Farmer R., Lawrenson R.: Lecture notes: epidemiology, evidence-based medicine and public health. 5th Ed. Wiley-Blackwell, Oksford, Chichester, Nowy Jork 2004. 3. Fonkwo P.N.: Pricing infectious disease. The economic and health implications of infectious diseases. EMBO Rep., 2008, 9 (suppl. 1): S13–S17. 4. Jones K.E., Patel N.G., Levy M.A. i wsp.: Global trends in emerging infectious diseases. Nature, 2008, 451: 990–993. 5. Liu L., Johnson H.L., Cousens S. i wsp.: Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet, 2012, 379: 2151–2161. 6. Majkut G., Ga??cki J., Krzy?aniak A. i wsp.: Eradykacja chor?b zaka?nych na ?wiecie – problemy i wyzwania na przyk?adzie kampanii eradykacji wirusa polio. Probl. Hig. Epidemiol., 2013, 94: 16–20. 7. Porta, M. (red.): A dictionary of epidemiology. 6th Ed. Oxford University Press, Nowy Jork 2014. 8. Sadkowska-Todys M., Zieli?ski A., Czarkowski M.P. Choroby zaka?ne w Polsce w 2014 roku. Przegl. Epidemiol., 2016, 70: 167–182. 9. Semenza J.C., Lindgren E., Balkanyi L. i wsp.: Determinants and drivers of infectious disease threat events in Europe. Emerg. Infect. Dis., 2016, 22: 581–589. 10. Smith K.F., Goldberg M., Rosenthal S. i wsp.: Global rise in human infectious disease outbreaks. J. R. Soc. Interface, 2014, 11: 20140950. 11. Trotter C., Oliver I., Hickman M.: Infectious disease epidemiology and surveillance. W: Lecture notes: epidemiology, evidence-based medicine and public health. 6th Ed. (red. Y. Ben-Shlomo, S. Brookes, M. Hickman). Wiley-Blackwell, Oksford, Chichester, Nowy Jork 2013. 12. Ustawa z dnia 5 grudnia 2008 r. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zaka?e? i chor?b zaka?nych u ludzi. Dz. U. Nr 234, poz. 1570. 13. Zieli?ski A.: Nadz?r epidemiologiczny. Przegl. Epidemiol., 2002, 56: 499–508. 14. Zieli?ski A.: Jak medycyna sta?a si? nauk?. Przegl. Epidemiol. 2014, 68: 161–168. 15. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators: Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet, 2016, 388: 1459–1544. 2 Najwa?niejsze objawy wyst?puj?ce w chorobach zaka?nych Alicja Wierci?ska-Drapa?o Choroby zaka?ne nie maj? ?adnych swoistych objaw?w. Wa?ne jest, aby lekarz wst?pnie oceniaj?cy chorego rozwa?a? t?o infekcyjne jego dolegliwo?ci. Wyzwaniem dla lekarzy jest wczesne podejrzenie choroby zaka?nej. Utrudnia to fakt, i? choroby zaka?ne maj? bardzo r??norodn? symptomatologi?, od ostrych, gwa?townie pojawiaj?cych si? objaw?w (choroba meningokokowa), do przewlek?ych, d?ugo utrzymuj?cych si?, czasem wr?cz mog? przez wiele lat przebiega? bezobjawowo, np. utajone zaka?enie Mycobacterium tuberculosis. Mimo ?e nie da si? nigdy jednoznacznie stwierdzi? na podstawie objaw?w klinicznych czy pacjent ma chorob? infekcyjn?, istotne dane z wywiadu, badanie fizykalne i podstawowe badania laboratoryjne mog? w du?ej mierze pom?c we wst?pnej diagnostyce r??nicowej. W rozdziale zostan? om?wione najcz?stsze objawy wyst?puj?ce w chorobach zaka?nych, czyli gor?czka, biegunka, powi?kszenie w?z??w ch?onnych, ???taczka i ostry b?l g?owy, a tak?e najwa?niejsze zasady post?powania z chorymi je prezentuj?cymi. 2.1. Gor?czka Gor?czka stanowi fizjologiczn? odpowied? na zapalenie. Jest objawem chor?b zaka?nych i niezaka?nych, wynikaj?c z aktywacji tego samego szlaku cytokin. Gor?czka mo?e by? spowodowana infekcj? miejscow?, zlokalizowan? do jednego narz?du lub uog?lnion?. Mo?e by? tak?e wynikiem proces?w niezaka?nych, np. gor?czka polekowa czy w przebiegu chor?b nowotworowych lub autoimmunologicznych. Gor?czk? jest podwy?szenie temperatury cia?a > 38°C pod pach? lub 38,2°C w odbycie, lub podwy?szenie temperatury cia?a powy?ej normalnego zakresu dziennego. ?rednia temperatura cia?a wynosi 37°C i waha si? w niewielkich granicach u ka?dej osoby. Zmienia si? w ci?gu dnia. Ro?nie nieznacznie po posi?kach lub ?wiczeniach, a tak?e w czasie owulacji. Temperatura cia?a jest cz?sto wy?sza w godzinach popo?udniowych ni? rano. Normalne odchylenie temperatury dziennej wynosi zwykle do 0,5°C. U pacjent?w z neutropeni? lub niedoborem odporno?ci gor?czk? jest jednokrotne stwierdzenie temperatury > 38,3°C lub stan, gdy temperatura > 38°C utrzymuje si? przez > 1 godzin?. Najcz?stsz? przyczyn? gor?czki jest zaka?enie. Przyk?ady obejmuj? gryp?, zapalenie p?uc, zatrucia pokarmowe i zaka?enia p?cherza moczowego. Do innych przyczyn gor?czki nale?? choroby, kt?re powoduj? stan zapalny, takie jak reumatoidalne zapalenie staw?w i inne kolagenozy, reakcje na leki lub szczepionki oraz niekt?re choroby nowotworowe. 2.1.1. Wst?pna ocena pacjenta z gor?czk? Ocena pacjenta gor?czkuj?cego musi by? systematyczna i prowadzona w spos?b zaplanowany. Wst?pna ocena pacjenta powinna opiera? si? na wywiadzie i badaniu przedmiotowym, aby wykluczy? zagro?enie ?ycia i wyodr?bni? tych pacjent?w, kt?rzy wymagaj? pilnej, bardziej szczeg??owej diagnostyki. W wywiadzie nale?y uwzgl?dni? choroby wsp??istniej?ce, aby rozpozna? chorych, u kt?rych jak najszybciej nale?y zastosowa? antybiotykoterapi? empiryczn?. Wywiad u pacjenta gor?czkuj?cego powinien uwzgl?dnia?: • pocz?tek gor?czki – nag?y, stopniowo narastaj?cy, rytm dobowy gor?czki; • objawy towarzysz?ce – dreszcze, poty, kaszel, katar, wymioty, b?le brzucha, b?le staw?w; • zmiany na sk?rze – wysypki, ropnie, opryszczka; • przebyte i towarzysz?ce choroby przewlek?e; • odbyte w ostatnim czasie podr??e; • szczepienia; • ryzykowne zachowania, kontakty seksualne, narkotyki; • kontakt z osobami chorymi; • kontakt ze zwierz?tami; • spo?ywane pokarmy; • kontakty z kleszczami; • zabiegi stomatologiczne i chirurgiczne, zabiegi upi?kszaj?ce z naruszeniem ci?g?o?ci tkanek. Badanie fizykalne pacjenta gor?czkuj?cego powinno by? dok?adne, bezwzgl?dnie z pomiarem ci?nienia t?tniczego i t?tna, ogl?daniem sk?ry, os?uchiwaniem serca i klatki piersiowej, badaniem fizykalnym brzucha oraz ocen? obwodowych w?z??w ch?onnych. U wi?kszo?ci pacjent?w z kr?tkotrwa?? gor?czk? i brakiem istotnych odchyle? w badaniu fizykalnym lub z wynikiem sugeruj?cym infekcj? wirusow? mo?liwe jest zastosowanie leczenia objawowego. Symptomy sugeruj?ce infekcj? zlokalizowan? lub inn?, np. zaka?enie dr?g moczowych czy zapalenie p?uc, powinny zosta? potwierdzone odpowiednimi badaniami w celu ustalenia rozpoznania, a tak?e stosownie leczone (patrz poszczeg?lne rozdzia?y podr?cznika) [ryc. 2.1]. Natychmiastowa diagnostyka i wdro?enie leczenia antybiotykami jest konieczne u chorych, u kt?rych stwierdza si?: • objawy toksyczne z niestabilno?ci? parametr?w ?yciowych (tachykardia, przyspieszenie oddechu, hipotonia); • zaburzenie stanu psychicznego; • plamic?; • obni?on? odporno??. Dializowani, kobiety w ci??y, osoby po splenektomii i starsze powinny mie? przeprowadzon? dok?adn? analiz? i natychmiastow? ocen? laboratoryjn? (morfologia, CRP, prokalcytonina, aktywno?? enzym?w w?trobowych, st??enie mocznika i kreatyniny we krwi, badanie og?lne moczu, dwukrotnie wykonane posiewy krwi i RTG klatki piersiowej) [ryc. 2.2]. U tych pacjent?w jak najszybciej nale?y rozpocz?? leczenie empiryczne antybiotykami o szerokim spektrum aktywno?ci. Zmiany antybiotyk?w mog? by? dokonywane na podstawie wynik?w posiew?w krwi. Rycina 2.1. Wst?pne post?powanie z pacjentem gor?czkuj?cym. U os?b z prawid?ow? odporno?ci? i bez obci??e? pog??bion? diagnostyk? nale?y wykona? wtedy, gdy gor?czka utrzymuje si? ponad tydzie? bez oczywistej przyczyny. Wskazane jest wykonanie pe?nej morfologii krwi, badania moczu, badania biochemicznego funkcji w?troby, dwukrotnego pobrania posiew?w krwi oraz wykonanie RTG klatki piersiowej. Je?li gor?czka nie ust?puje po 1–2 tygodniach i wst?pne wyniki bada? laboratoryjnych nie sugeruj? przyczyny, konieczne jest dalsze pog??bienie bada? w zale?no?ci od zg?aszanych dolegliwo?ci towarzysz?cych i obrazu klinicznego chorego. Nale?y unika? stosowania antybiotyk?w bez poznania przyczyny gor?czki, poniewa? mo?e to zaciera? obraz chor?b, utrudnia? i odwleka? postawienie w?a?ciwej diagnozy. Bezpiecznym rozwi?zaniem jest leczenie wspomagaj?ce z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ). Je?li gor?czka nadal si? utrzymuje, nale?y rozwa?y? diagnoz? gor?czka o nieustalonej etiologii. Rycina 2.2. Post?powanie u chorych gor?czkuj?cych wymagaj?cych natychmiastowej diagnostyki. 2.1.2. Gor?czka o nieustalonej etiologii Gor?czka o nieustalonej etiologii zosta?a zdefiniowana jako temperatura > 38,3°C utrzymuj?ca si? przez > 3 tygodnie pomimo intensywnej diagnostyki prowadzonej ponad tydzie?. Jednak?e ze wzgl?du na zwi?kszenie odsetka pacjent?w z zaka?eniem HIV lub neutropeni? w 1991 r. zaproponowano inn? definicj?, kt?ra kategoryzuje chorych gor?czkuj?cych na 4 grupy. S? to: • klasyczna gor?czka o nieustalonej etiologii z definicj? jw.; • gor?czka szpitalna – temperatura > 38,3°C u osoby bez gor?czki i objaw?w prodromalnych przy przyj?ciu pomimo intensywnej diagnostyki trwaj?cej 3 dni; • neutropeniczna – temperatura > 38,3°C u osoby z liczb? neutrofili < 500/µl pomimo intensywnej diagnostyki trwaj?cej 3 dni; • towarzysz?ca HIV – temperatura 38,3°C trwaj?ca 4 tygodnie u os?b poza szpitalem lub 3 dni u os?b hospitalizowanych. Klasyczne gor?czki nieznanego pochodzenia cz?sto ewaluuj? do gor?czek zaka?nych, nowotworowych, zapalenia naczy?/reumatologicznych. Istnieje wiele przyczyn gor?czki, ale w praktyce klinicznej najcz??ciej s? to powszechnie wyst?puj?ce choroby, tylko ich przebieg bywa nietypowy. Nale?y pami?ta? o nietypowym przebiegu zaka?e? bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych u os?b z neutropeni?, zaka?onych HIV i innych z deficytem immunologicznym. W diagnostyce gor?czki opr?cz klasycznych bada? pomocne mo?e by? wykonanie biopsji szpiku czy bada? obrazowych (CT, MRI, PET). Nie zaleca si? empirycznego stosowania antybiotyk?w lub steroid?w poza wskazaniami klinicznymi. 2.2. Biegunka Biegunka stanowi jeden z najcz?stszych objaw?w sk?aniaj?cych ludzi do wizyty u lekarza. Najcz??ciej jest ?agodna, przej?ciowa, samoograniczaj?ca si?, ale mo?e te? by? uporczywa, intensywna, zagra?aj?ca ?yciu. Na ?wiecie stwierdza si? oko?o 2 miliard?w przypadk?w biegunki ka?dego roku, a 1,9 mln dzieci < 5. roku ?ycia, g??wnie w krajach rozwijaj?cych si?, umiera z jej powodu. Istnieje wiele definicji biegunek. Zwykle definiowana jest jako wyst?powanie 3 lub wi?cej nieuformowanych stolc?w dziennie, wraz z innymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, lub wydalanie ? 200 g nieuformowanego stolca na dzie?. Stolce nieuformowane to takie, kt?re przyjmuj? kszta?t pojemnika. Na podstawie d?ugo?ci trwania, biegunki dzieli si? na ostre – trwaj?ce < 14 dni, przetrwa?e – trwaj?ce 14–29 dni i przewlek?e, czyli trwaj?ce ? 30 dni. Biegunki ostre mog? by? spowodowane przyczynami infekcyjnymi lub nieinfekcyjnymi. Biegunki infekcyjne wywo?ywane s? przez bakterie, wirusy lub paso?yty. Towarzysz? im objawy takie, jak gor?czka, nudno?ci, wymioty, b?le brzucha, wzd?cie i uczucie parcia na stolec. Klinicznie ostr? biegunk? zaka?n? dzieli si? na niezapaln?, spowodowan? g??wnie przez wirusy, zwykle o ?agodniejszym przebiegu, oraz zapaln?, wywo?an? g??wnie przez bakterie produkuj?ce toksyny, cz?sto o ci??kim przebiegu klinicznym. Najwa?niejsze cechy r??nicuj?ce biegunki niezapalne i zapalne przedstawiono w tabeli 2.1. Biegunki nieinfekcyjne mog? wynika? z wielu przyczyn, np. z reakcji polekowych, chor?b gastrologicznych lub endokrynologicznych. Tabela 2.1. Najwa?niejsze cechy r??nicuj?ce biegunki niezapalne i zapalne. Wywiad. Bardzo istotnym elementem we wst?pnej ocenie jest wywiad epidemiologiczny, kt?ry powinien uwzgl?dnia?: • pocz?tek biegunki – nag?y, stopniowo rozwijaj?cy si?; • nasilenie biegunki – liczba stolc?w, rytm dobowy; • wygl?d stolc?w – wodniste, ?luzowe, z domieszk? krwi; • objawy towarzysz?ce – wymioty, gor?czka, b?l brzucha (kurczowy, ci?g?y); • rodzaj spo?ywanych pokarm?w w ostatnich kilku godzinach (toksyny) lub dniach (wirusy, bakterie), gor?czka poprzedzaj?ca wyst?pienie biegunki, stosowanie lek?w (antybiotyk?w, NLPZ, inhibitor?w pompy protonowej), niedawne hospitalizacje. Badanie fizykalne pacjenta bezwzgl?dnie musi obejmowa?: • stan odwodnienia oceniany na podstawie sucho?ci b?on ?luzowych, cz?sto?ci t?tna (przyspieszone, nitkowate), pomiaru ci?nienia t?tniczego (z uwzgl?dnieniem wcze?niejszych warto?ci); • badanie fizykalne jamy brzusznej, koniecznie z badaniem objaw?w otrzewnowych. Badania diagnostyczne. W zwi?zku z tym, ?e w wi?kszo?ci przypadk?w ostre biegunki ulegaj? samoistnemu ograniczeniu, badania dodatkowe nie s? zwykle konieczne. U os?b wysoko gor?czkuj?cych, z ci??kim odwodnieniem, z przed?u?aj?c? si? biegunk? czy biegunk? poantybiotykow? konieczne jest badanie stolca. W zale?no?ci od wywiadu i objaw?w klinicznych wykonuje si? posiew stolca, badanie stolca w kierunku obecno?ci toksyny A i B Clostridium difficile, badania parazytologiczne. Znaczenie bada? endoskopowych u chorych z ostr? biegunk? jest ograniczone. Endoskopia dolnego odcinka przewodu pokarmowego mo?e by? przydatna przy braku skuteczno?ci terapii empirycznej oraz w diagnostyce niezaka?nych przyczyn biegunki. Leczenie. Pierwszym krokiem w leczeniu ostrej biegunki jest nawodnienie chorego. Najlepsz? form? nawodnienia stanowi doustna poda? p?yn?w. Nawodnienie doustne powinno sk?ada? si? z soli i glukozy w po??czeniu z wod?. Najprostszy roztw?r stanowi zmieszanie p?? ?y?eczki soli i 6 ?y?eczek cukru w 1 litrze wody. Chorzy wymiotuj?cy, z ci??kim odwodnieniem czy z objawami wstrz?su hipowolemicznego powinni by? jak najszybciej nawodnieni drog? do?yln?. Leki hamuj?ce perystaltyk? jelit, np. loperamid mog? by? zastosowane u os?b z biegunka sekrecyjn?. Nale?y ich unika? u chorych z biegunk? zapaln?. U chorych, u kt?rych wyst?puje biegunka zapalna, mog? by? zastosowane leki przeciwwydzielnicze, takie jak salicylan bizmutu (Pepto-Bismol) – niedost?pny w Polsce. Rutynowe stosowanie antybiotyk?w nie jest zalecane, a w niekt?rych sytuacjach klinicznych, np. przy podejrzeniu biegunki wywo?anej przez E. coli wytwarzaj?ce toksyn? Shiga, jest przeciwwskazane ze wzgl?du na ryzyko wywo?ania zespo?u hemolityczno-mocznicowego. Antybiotyki stosuje si? w biegunce podr??nych (mog? skr?ci? czas trwania choroby nawet o 4 dni), u pacjent?w w wieku > 65 lat, u chorych z obni?on? odporno?ci?, a tak?e z ci??k? biegunk? z objawami wstrz?su septycznego. Dane dotycz?ce stosowania probiotyk?w w leczeniu ostrej biegunki u doros?ych wymagaj? potwierdzenia [ryc. 2.3]. 2.3. Powi?kszenie w?z??w ch?onnych – limfadenopatia Limfadenopatia jest ostrym lub przewlek?ym nieprawid?owym stanem dotycz?cym wielko?ci lub konsystencji w?z??w ch?onnych. Jest to odpowied? organizmu na zaka?enie/zara?enie, zapalenie lub chorob? nowotworow?. W organizmie cz?owieka znajduje si? oko?o 600 w?z??w ch?onnych, ale palpacyjnie wyczuwa si? u zdrowych ludzi tylko te, kt?re s? zlokalizowane w okolicy pod?uchwowej, pachowej lub w pachwinach. Prawid?owe w?z?y ch?onne maj? zazwyczaj mniej ni? 1 cm ?rednicy i raczej nie zmieniaj? rozmiaru. Powi?kszenie w?z??w ch?onnych mo?e by? ostre lub przewlek?e, miejscowe lub uog?lnione. Obwodowa limfadenopatia jest cz?sto obserwowana w przebiegu lokalnych lub uog?lnionych, ?agodnych, samoograniczaj?cych si? infekcji, ale te? mo?e by? pierwszym objawem powa?nych chor?b, w tym chor?b nowotworowych. Najcz??ciej w przebiegu infekcji powi?kszeniu ulegaj? w?z?y ch?onne okolicy szyi, natomiast powi?kszenie w?z??w ch?onnych nadobojczykowych przewa?nie jest spowodowane procesem nowotworowym. U pacjent?w w wieku < 30 lat 80% limfadenopatii spowodowanych jest ?agodnymi procesami chorobowymi, natomiast u os?b > 50. roku ?ycia 55–80% procesami nowotworowymi. Wywiad z pacjentem z powi?kszeniem w?z??w ch?onnych powinien uwzgl?dnia?: • informacje demograficzne – wiek, p?e?, zaw?d, miejsce zamieszkania; • przebieg kliniczny – ostry, podostry, przewlek?y; • objawy og?lne – gor?czka, nocne poty, zm?czenie, chudni?cie, b?l gard?a, kaszel; • kontakt z chorymi na choroby zaka?ne; Rycina 2.3. Post?powanie u pacjenta z biegunk?. • kontakt ze zwierz?tami; • zachowania wysokiego ryzyka – palenie papieros?w, nadu?ywanie alkoholu, ryzykowne kontakty seksualne, narkomania; • wywiad rodzinny – choroby nowotworowe, gru?lica, choroby uk?adowe; • podr??e. Badanie fizykalne. Wszyscy pacjenci z powi?kszonymi w?z?ami ch?onnymi cho?by w jednej okolicy powinni by? szczeg??owo zbadani. W ocenie w?z??w ch?onnych nale?y uwzgl?dni? lokalizacj?, wielko??, bolesno??, konsystencj? i ruchomo?? [tab. 2.2–2.4]. Tabela 2.2. Kliniczne cechy w?z??w ch?onnych odr??niaj?ce tocz?ce si? w nich procesy. Tabela 2.4. Przyczyny uog?lnionej obwodowej limfadenopatii Tabela 2.3. Najcz?stsze przyczyny powi?kszenia w?z??w ch?onnych z podzia?em na okolice Nale?y pami?ta?, ?e stwierdzenie powi?kszenia w?z??w ch?onnych nadobojczykowych zawsze stanowi wskazanie do pog??bionej diagnostyki. Warto te? wiedzie?, ?e uog?lniona limfadenopatia rzadko wyst?puje w chorobach nowotworowych, z wyj?tkiem ch?oniak?w i bia?aczek. Dla ?atwiejszego zapami?tania przyczyn limfadenopatii istotnych w diagnostyce r??nicowej sformu?owano w j?zyku angielskim akronim CHICAGO: • C – cancers – nowotwory hematologiczne, ch?oniaki, bia?aczki, przerzuty nowotworowe (raka piersi, p?uc, nerek, tarczycy itd.); • H – hypersensitivity – leki; • I – infections – wirusowe (EBV, HIV, CMV), bakteryjne (gru?lica), grzybicze; • C – connective tissue disorders – tocze? rumieniowaty uk?adowy, reumatoidalne zapalenie staw?w, zapalenie sk?rno-mi??niowe; • A – atypical lymphoproliferative disorders: ziarniniak Wegenera, choroba Castelmana; • G – granulomatosus – gru?lica i mykobakteriozy, choroba kociego pazura; • O – others – inne . Badania diagnostyczne. U os?b z limfadenopati? pierwszym badaniem laboratoryjnym jest morfologia krwi. Bardzo przydatne s? badania serologiczne: anty-HIV, IgM-EBV, badania w kierunku gru?licy. W diagnostyce wykorzystuje si? tak?e obrazowanie w?z??w ch?onnych. Najprostsz? metod? jest USG, ale przydatno?? w ocenie limfadenopatii wewn?trznie po?o?onych w?z??w ch?onnych wykazuj? te? CT i MRI. Z?otym standardem diagnostycznym jest badanie histopatologiczne w?z?a ch?onnego. Najcz??ciej wykorzystuje si? biopsj? cienkoig?ow?, kt?ra nie zawsze daje mo?liwo?? pe?nej oceny histologicznej. Bardziej przydatna jest biopsja gruboig?owa, ale najlepsz? metod? stanowi pobranie ca?ego w?z?a ch?onnego [ryc. 2.4]. Rycina 2.4. Post?powanie u pacjenta z obwodow? limfadenopati?. 2.4. ???taczka ???taczka, czyli za???cenie sk?ry, bia?k?wek i b?on ?luzowych jest objawem wieloprzyczynowego zwi?kszonego st??enia bilirubiny we krwi. Cz?sto stanowi wska?nik powa?nych chor?b krwi, w?troby lub zaburze? metabolicznych. Mo?e te? by? pierwszym zauwa?alnym symptomem chor?b nowotworowych tocz?cych si? w drogach ???ciowych lub trzustce. ???taczka jest widoczna, gdy st??enie bilirubiny w surowicy krwi przekracza 2,5–3 mg/dl (34,2–51,3 µmol/l). Wi?kszo?? (> 55%) przypadk?w ostrej ???taczki u doros?ych wynika z patologii wewn?trzw?trobowych – zaka?enia wirusowe, alkoholowe lub polekowe uszkodzenia w?troby. Pozosta?e 45% to przyczyny pozaw?trobowe – hemoliza, kamica ???ciowa lub procesy nowotworowe. 2.4.1. Metabolizm bilirubiny Dziennie doros?y cz?owiek wytwarza ok. 250 mg bilirubiny, kt?ra powstaje podczas licznych proces?w katabolizmu hemu, uwalnianego w trakcie niszczenia krwinek czerwonych. Pocz?tkowo hem (powsta?y z rozpadu hemoglobiny) konwertowany jest do biliwerdyny, kt?ra nast?pnie ulega redukcji do bilirubiny. Ta frakcja bilirubiny s?abo rozpuszcza si? w wodzie, dlatego w osoczu krwi transportowana jest w po??czeniu z bia?kiem albumin?. Frakcja bilirubiny nietrwale zwi?zana z albuminami nosi nazw? bilirubina wolna (inaczej po?rednia lub niesprz??ona). W tej formie bilirubina transportowana jest do w?troby, gdzie przy udziale enzymu UDP-glukuronozylotransferazy sprz?gana jest z kwasem glukuronowym, tworz?c frakcj? bilirubiny rozpuszczaln? w wodzie – bilirubin? zwi?zan? (inaczej bezpo?redni? lub sprz??on?). Bilirubina zwi?zana wydzielana jest aktywnie do ???ci, sk?d dalej trafia do jelita. Przy udziale enzym?w bakteryjnych zostaje przekszta?cona w barwniki ???ciowe – urobilinogeny lub sterkobilinogeny, i zostaje wydalona na zewn?trz. ???taczka mo?e by? wynikiem zwi?kszonego st??enia bilirubiny niesprz??onej (???taczka przedw?trobowa) lub sprz??onej (???taczka w?trobowa lub mechaniczna). Przyczyny ???taczki spowodowanej wzrostem bilirubiny niesprz??onej to zwi?kszony rozpad erytrocyt?w, nadmiar hemu i wytwarzanie zbyt du?ej ilo?ci bilirubiny, przekraczaj?ce mo?liwo?ci mechanizm?w jej dalszych przemian. Tym rodzajem ???taczek zajmuj? si? lekarze hematolodzy. Zwi?kszenie st??enia bilirubiny niesprz??onej mo?e tak?e wynika? z niewydolno?ci enzym?w sprz?gaj?cych bilirubin? z kwasem glukuronowym. Najcz??ciej wyst?puj?cy zesp?? Gilberta (5–7% populacji) objawia si? ?agodn?, przemijaj?c? ???taczk?. Polega na wyst?powaniu mutacji w genie koduj?cym UDP-glukuronylotransferaz?, co skutkuje niedoborem jej syntezy. Mutacje w tym samym genie powoduj? zesp?? Criglera-Najjara typu 1 i 2, patologie o znacznie powa?niejszych konsekwencjach ni? zesp?? Gilberta. Tabela 2.5. Najcz?stsze przyczyny ???taczki spowodowanej hiperbilirubinemi? zwi?zan? ???taczka spowodowana wzrostem st??enia bilirubiny zwi?zanej mo?e by? skutkiem patologii wewn?trzw?trobowych, takich jak uszkodzenie mi??szowe i/lub wewn?trzw?trobowa cholestaza oraz pozaw?trobowych, spowodowanych utrudnieniem odp?ywu ???ci (tzw. cholestaza pozaw?trobowa) [tab. 2.5]. 2.4.2. Post?powanie z pacjentem z ???taczk? Ocena przyczyn ???taczki opiera si? na wywiadzie, badaniu fizykalnym oraz badaniach laboratoryjnych. Wywiad u osoby z ???taczk? powinien uwzgl?dnia?: • pocz?tek choroby; • objawy towarzysz?ce – gor?czka, ?wi?d sk?ry, chudni?cie, zaburzenia ?wiadomo?ci; • kontakt z osob? chor? na wirusowe zapalenie w?troby; • za?ywane leki; • alkohol, narkotyki; • niedawne podr??e do kraj?w o ni?szym standardzie higienicznym; • kontakty seksualne. Badanie fizykalne powinno obejmowa?: • ocen? ?wiadomo?ci; • dok?adne ogl?danie sk?ry – obecno?? paj?czk?w naczyniowych, przeczos?w i zadrapa? spowodowanych ?wi?dem sk?ry, rumie? d?oniowy, przykurcz Dupuytrena; • badanie jamy brzusznej – hepatomegalia, splenomegalia, obecno?? kr??enia obocznego, wodobrzusze; • badanie obrz?k?w na podudziach. Badania laboratoryjne niezb?dne we wst?pnej ocenie przyczyn ???taczki to: • pe?na morfologia krwi; • ocena st??enia bilirubiny w surowicy krwi z podzia?em na frakcje; • aktywno?? enzym?w w?trobowych (ALT, AST), gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) i fosfatazy alkalicznej (ALP); • badania serologiczne w kierunku zaka?e? wirusowych ( HBV, HCV, HAV). Nale?y pami?ta?, ?e najczulszy wska?nik funkcji w?troby stanowi? bia?ka kompleksu protrombiny. S? to bia?ka o kr?tkim okresie p??trwania, dlatego oznaczanie czasu i wska?nika protrombiny jest dobrym badaniem funkcji w?troby i zawsze powinno by? wykonywane u os?b z niewydolno?ci? w?troby. INR to r?wnie? u?yteczny i powszechnie przyj?ty marker wydolno?ci w?troby. W ocenie przyczyn ???taczki bardzo pomocne s? badania obrazowe. Wst?pnym badaniem jest zwykle USG jamy brzusznej. Przydaje si? tak?e tomografia komputerowa, b?d?ca badaniem czulszym ni? USG. Wizualizacj? wewn?trz- i zewn?trzw?trobowych dr?g ???ciowych mo?na przeprowadzi? za pomoc? cholangiopankreatografii rezonansu magnetycznego lub endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ECPW). ECPW jest cz?sto nie tylko badaniem diagnostycznym, ale te? procedur? terapeutyczn?. Podczas ECPW mo?na naci?? zwieracz uj?cia dr?g ???ciowych lub usun?? kamienie z przewod?w ???ciowych. Badaniem inwazyjnym, cz?sto rozstrzygaj?cym o patologii w?troby jest biopsja w?troby. Mimo i? badanie to ma wiele ogranicze?, jest bardzo u?yteczne, o ile oceny histologicznej dokonuje do?wiadczony patolog. Przez wiele lat biopsja w?troby wykonywana by?a u pacjent?w zaka?onych HCV i HBV jako badanie diagnostyczno-prognostyczne. Obecnie ocena nasilenia w??knienia standardowo prowadzona jest za pomoc? metod nieinwazyjnych – FibroScanu lub rzadziej FibroTestu. Biopsj? w?troby wykonuje si? coraz rzadziej. S?u?y ona do rozwi?zywania problem?w diagnostycznych przy braku konkretnego rozpoznania po wst?pnych badaniach laboratoryjnych oraz obrazowych. Nale?y zaznaczy?, ?e biopsja w?troby pozwala na ustalenie jednoznacznej diagnozy jedynie u / diagnozowanych os?b [ryc. 2.5]. Rycina 2.5. Post?powanie u pacjenta z ???taczk?. 2.5. Ostry b?l g?owy w chorobach zaka?nych B?l g?owy jest najcz?stszym objawem jakiego do?wiadczaj? ludzie w ci?gu ?ycia. Zdecydowana wi?kszo?? b?l?w g?owy to b?le pierwotne, ?agodne, natomiast b?le wt?rne, wyst?puj?ce znacznie rzadziej, stanowi? powa?ne zagro?enie ?ycia. Do pierwotnych b?l?w g?owy nale?? b?le napi?ciowe, migrenowe, klasterowe. Wt?rne b?le g?owy to b?le spowodowane patologi? w obr?bie g?owy i/lub szyi, wymagaj? jak najszybszej diagnozy. W kategorii wt?rnych b?l?w g?owy mieszcz? si? b?le wt?rne do przyczyn zaka?nych, b?le g?owy spowodowane krwawieniem wewn?trzczaszkowym, procesami nowotworowymi i inne. Wst?pna ocena pacjenta z b?lem g?owy [ryc. 2.6] wymaga zr??nicowania czy jest to b?l pierwotny, czy wt?rny. Istniej? cechy b?lu g?owy, kt?re uznane s? za niepokoj?ce i wymagaj? szybkiej diagnostyki – neuroobrazowania i/lub punkcji l?d?wiowej. S? to: • nag?e pojawienie si? silnego b?lu g?owy ze sztywno?ci? karku lub bez niej; • b?l g?owy lub istotne jego nasilenie u pacjent?w > 50. roku ?ycia; • bardzo silny b?l g?owy, dotychczas niespotykany u danego pacjenta – niepokoj?ce s? b?le stopniowo narastaj?ce, bez okres?w poprawy; • b?l g?owy z objawami og?lnoustrojowymi, takimi jak gor?czka, zaburzenie ?wiadomo?ci, sztywno?? karku; • b?l g?owy z towarzysz?cymi objawami ogniskowymi; Rycina 2.6. Wst?pna ocena pacjenta z b?lem g?owy. • b?l g?owy z obrz?kiem tarczy nerwu wzrokowego; • b?l g?owy nasilaj?cy si? podczas kaszlu, wysi?ku, pr?by Valsalvy; • b?l g?owy u kobiet w ci??y i w okresie oko?oporodowym. Ponadto pilnej pog??bionej diagnozy wymagaj? chorzy z HIV/AIDS oraz histori? choroby nowotworowej. Wywiad chorobowy u pacjenta z b?lem g?owy powinien uwzgl?dnia?: • pocz?tek wyst?pienia b?lu – nag?y, powolny, stopniowo nasilaj?cy si?; • zastosowane leki przeciwb?lowe i reakcja na nie; • urazy g?owy; • objawy towarzysz?ce – przeczulica sk?ry, zaburzenia widzenia, zaburzenia ?wiadomo?ci, gor?czka, b?l przy poruszaniu; • choroby wsp??istniej?ce – nadci?nienie t?tnicze, cukrzyca, choroby nowotworowe, zaka?enie HIV/AIDS; • kontakty z kleszczem; • ostatnio odbyte podr??e. Badanie fizykalne powinno sk?ada? si? z badania og?lnego, badania objaw?w oponowych, badania neurologicznego i badania dna oka. Wyst?pienie objaw?w neurologicznych lub obrz?ku tarczy nerwu wzrokowego zawsze musi sk?ania? do wykonania bada? neuroobrazowych (CT lub MRI) oraz punkcji l?d?wiowej. Nale?y pami?ta?, ?e przed wykonaniem punkcji l?d?wiowej konieczna jest ocena dna oka, a stwierdzenie obrz?ku tarczy nerwu wzrokowego stanowi przeciwwskazanie do wykonania punkcji. Przy podejrzeniu krwawienia ?r?dm?zgowego zawsze najpierw trzeba wykona? badanie neuroobrazowe. U pacjent?w z HIV/AIDS i chorych z immunosupresj? MRI jest czulsze ni? CT i dlatego powinno by? wykonywane jako badanie wst?pne. Nie zaleca si? podejmowania decyzji o dalszej diagnostyce na podstawie testu odpowiedzi na leki przeciwb?lowe. B?le g?owy w przebiegu chor?b infekcyjnych dzieli si? na 4 g??wne kategorie: • b?l g?owy w przebiegu infekcji uog?lnionych; • b?l g?owy w przebiegu infekcji wewn?trzczaszkowych; • b?l g?owy w przebiegu HIV/AIDS; • przewlek?e poinfekcyjne b?le g?owy. Ponadto przyczyn? b?lu g?owy mog? by? infekcje poszczeg?lnych narz?d?w w obr?bie g?owy, takich jak ucho, zatoki, oko czy zaka?enia stomatologiczne. Zazwyczaj s? to b?le zlokalizowane w okolicy zaj?tego narz?du. 2.5.1. B?le g?owy w przebiegu infekcji uog?lnionych Zaka?eniom og?lnoustrojowym mog? towarzyszy? stosunkowo ?agodne lub umiarkowane b?le g?owy, kt?re wsp??wyst?puj? z innymi objawami, m.in. gor?czk?, z?ym samopoczuciem, b?lami mi??niowymi, lub mog? dominowa? w?r?d innych objaw?w infekcji np. w grypie. S? to najcz??ciej rozlane b?le, o nasileniu umiarkowanym, cho? mog? by? bardzo silne, zwi?zane z gor?czk? i innymi objawami zaka?enia og?lnoustrojowego. B?le te najcz??ciej ust?puj? wraz z cofaniem si? infekcji. Ich r??nicowanie bywa trudne, st?d u pacjent?w z bardzo silnym b?lem niekiedy konieczne jest badanie p?ynu m?zgowo-rdzeniowego, aby wykluczy? infekcje wewn?trzczaszkowe. 2.5.2. B?l g?owy spowodowany infekcj? wewn?trzczaszkow? Infekcje wewn?trzczaszkowe najcz??ciej objawiaj? si? bardzo silnym b?lem g?owy. Mo?e on pojawia? si? nagle, np. w bakteryjnych zapaleniach opon m?zgowo-rdzeniowych, lub narasta? stopniowo, np. w limfocytarnych zapaleniach opon m?zgowo-rdzeniowych. Bakteryjne zapalenie opon m.-r. jest nag?ym stanem medycznym, kt?ry wymaga szybkiego rozpoznawania i niezw?ocznego rozpocz?cia leczenia. B?l g?owy w bakteryjnych zapaleniach opon m.-r. jest zwykle rozlany, silny, uporczywy, nieprzerywany, ale rzadko stanowi objaw izolowany. Najcz??ciej wyst?puje wraz z gor?czk?, sztywno?ci? karku i zmian? stanu psychicznego. Mog? mu towarzyszy? ?wiat?owstr?t, fonofobia, nudno?ci, wymioty i b?l podczas ruch?w ga?ek ocznych. Pojawia si? zwykle gwa?townie, osi?gaj?c maksymalne nasilenie w ci?gu kilku minut lub godzin. Nasila si? podczas ruch?w. Czasem pacjenci przyjmuj? wygi?t? pozycj? cia?a (opistotonus) spowodowan? skurczem mi??ni karku i przykr?gos?upowych. 2.5.3. Przewlek?e poinfekcyjne b?le g?owy Przewlek?e poinfekcyjne b?le g?owy wyst?puj? u os?b po przebytych infekcjach wewn?trzczaszkowych. Wykazano, ?e a? u 30% chorych po przebytym zapaleniu opon m?zgowo-rdzeniowych pojawiaj? si? b?le g?owy. S? to b?le rozlane, ci?g?e, cz?sto wsp??istniej? z zawrotami g?owy, trudno?ci? w koncentracji czy zaburzeniami pami?ci. Warunkiem rozpoznania tego rodzaju b?lu g?owy, poza jego charakterystycznymi cechami, jest utrzymywanie si? dolegliwo?ci > 3 miesi?cy po przebytej potwierdzonej infekcji wewn?trzczaszkowej. Szczeg??owa klasyfikacja b?l?w g?owy i ich r??nicowanie znajduje si? w klasyfikacji International Headache Society – nowa wersja beta zosta?a przedstawiona w specjalnym wydaniu Medycyny Praktycznej Neurologii [patrz pi?miennictwo]. Pi?miennictwo 1. Hersch E.C., Oh R.C.: Prolonged febrile illness and fever of unknown origin in adults. Am. Fam. Physician., 2014, 90: 91–96. 2. Varghese G.M., Trowbridge P., Doherty T.: Investigating and managing pyrexia of unknown origin in adults. BMJ, 2010, 341: C5470. 3. Kubota K., Nakamoto Y., Tamaki N. i wsp.: FDG-PET for the diagnosis of fever of unknown origin: a Japanese multi-center study. Ann. Nucl. Med. 2011, 25: 355–364. 4. Durack D.T., Street A.C.: Fever of unknown origin–reexamined and redefined. Curr. Clin. Top. Infect. Dis., 1991, 11: 35–51. 5. Hayakawa K., Ramasamy B., Chandrasekar P.H.: Fever of unknown origin: an evidence-based review. Am. J. Med. Sci., 2012, 344: 307–316. 6. DuPont H.L.: Acute infectious diarrhea in immunocompetent adults. N. Engl. J. Med., 2014, 370: 1532–1540. 7. Barr W., Smith A.: Acute diarrhea in adults. Am. Fam. Physician, 2014, 89: 180–189. 8. Heather C.S. Travellers' diarrhea. BMJ Clin. Evid., 2015, 2015: pii 0901. 9. Farthing M., Salam M.A., Lindberg G. i wsp.: Acute diarrhea in adults and children. J. Clin. Gastroenterol., 2013, 47: 12–20. 10. Richner S., Laifer G.: Peripheral lymphadenopathy in immunocompetent adults. Swiss Med. Wkly., 2010, 140: 98–104. 11. Ferrer R.: Lymphadenopathy: differential diagnosis and evaluation. Am. Fam. Physician, 1998, 58: 1313–1320. 12. Henry P.H., Longo D.L.: Enlargement of lymph nodes and spleen. W: Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th Ed. (red. A. Fauci) McGraw Hill, Nowy Jork 2008. 13. Gaddey H.L., Riegel A.M.: Unexplained lymphadenopathy: evaluation and differential diagnosis. Am. Fam. Physician, 2016, 94: 896–903. 14. Metzgeroth G., Schneider S., Walz C. i wsp.: Fine needle aspiration and core needle biopsy in the diagnosis of lymphadenopathy of unknown aetiology. Ann. Hematol., 2012, 91: 1477–1484. 15. Dudea S.M., Lenghel M., Botar-Jid C., Vasilescu D., Duma M.: Ultrasonography of superficial lymph nodes: benign vs malignant. Med. Ultrason., 2012, 14: 294–306. 16. Fargo M., Gorgan S., Saguil A.: Evaluation of jaundice in adults. Am. Fam. Physician, 2017, 95: 164–168. 17. Winger J., Michelfelder M.: Diagnostic approach to the patient with jaundice. Prim. Care Clin. Office Pract., 2011, 38: 469–482. 18. Kathpalia P., Ahn J.: Assessment of jaundice in the hospitalized patient. Clin. Liver Dis., 2015, 19: 155–170. 19. Headache Classification Committee of the International Headache Society: The international classification of headache disorders, 3rd edition (betaversion). Cephalalgia 2013; 33: 629–808. Mi?dzynarodowa klasyfikacja b?l?w g?owy, wydanie 3. (wersja beta). Medycyna Praktyczna Neurologia, 2014, 25: 6–39. 20. Hainer B.L., Matheson E.: Approach to acute headache in adults. Am. Fam. Physician, 2013, 87: 682–687. 21. Gladstone J., Bigal M.: Headaches attributable to infectious diseases. Curr. Pain Headache Rep., 2010, 14: 299–308. 3 Antybiotyki i chemioterapeutyki najcz??ciej stosowane w leczeniu chor?b infekcyjnych Damian Piotrowski Bakterie s? organizmami, kt?re ?yj? na naszej planecie od miliard?w lat. Najstarsze odciski ska? osadowych z?o?onych z prokariotycznych organizm?w maj? 3,1–3,5 miliarda lat. W du?ym uproszczeniu, zgodnie z biologicznym sensem ?ycia, celem bakterii jest przetrwanie i przekazanie swoich gen?w kolejnym pokoleniom. Podobnie jak inne organizmy bakterie maj? naturalnych wrog?w (np. ple?nie), kt?rzy ograniczaj? ich populacj?. Cz?owiek do??czy? do grona przeciwnik?w bakterii na pocz?tku XX wieku. Paul Ehrlich, pracuj?cy wcze?niej wraz z Robertem Kochem w Berlinie, rozpocz?? prace nad zwi?zkami arsenu. W 1909 r. przetestowa?, a rok p??niej wprowadzi? do sprzeda?y arsfenamin? (salwarsan), kt?ra by?a pierwsz? syntetyczn? substancj? bakteriob?jcz?, stosowan? w leczeniu ki?y. W 1928 r. Aleksander Fleming, szkocki lekarz, przypadkowo pozostawi? w laboratorium szalki Petriego z kulturami gronkowca. Po 2 tygodniach stwierdzi? stref? wzrostu ple?ni (Penicillum notatum) wok?? kolonii gronkowca z zahamowaniem wzrostu tych bakterii. Odkrycie to pocz?tkowo zosta?o bez echa. Powr?cono do niego w 1939 r., gdy Howard Florey i Ernst Boris Chain poszukiwali substancji bakteriob?jczych. Bakterie zyska?y kolejnego wroga – antybiotyki. Za wyizolowanie i za?o?enie wytw?rni penicyliny Alexander Fleming, Howard Florey i Ernst Chain w 1945 r. otrzymali Nagrod? Nobla, a Fleming ju? przy jej odbiorze ostrzega? przed antybiotykooporno?ci?. Rozdzia? ten ma za zadanie przybli?y? poszczeg?lne grupy antybiotyk?w i chemioterapeutyk?w oraz zwr?ci? uwag? na to, jakie sposoby wypracowa?y sobie bakterie, aby chroni? si? przed zagro?eniami ze strony cz?owieka. Leki przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze zosta?y opisane w odpowiednich rozdzia?ach po?wi?conych jednostkom chorobowym, kt?re s? wywo?ywane przez grzyby lub wirusy. 3.1. Penicylina i jej pochodne 3.1.1. Mechanizm dzia?ania Penicylina nale?y do szerokiej grupy antybiotyk?w ?-laktamowych, kt?re ??cz? si? nieodwracalnie z bia?kami wi???cymi penicylin? (PBP). S? one enzymami koniecznymi do syntezy ?ciany kom?rkowej bakterii. Efekt takiego dzia?ania stanowi liza osmotyczna. Penicylina nale?y do grupy antybiotyk?w bakteriob?jczych (wyj?tkiem s? enterokoki, dla kt?rych jest bakteriostatyczna). 3.1.2. Znane mechanizmy oporno?ci Mechanizmy oporno?ci bakterii na penicyliny to hydroliza antybiotyku, oporno?? receptorowa oraz efluks. W?r?d enzym?w hydrolizuj?cych lub modyfikuj?cych antybiotyki najwa?niejsz? grup? stanowi? ?-laktamazy. Dzia?aj? one przez zwi?zanie antybiotyku w centrum aktywnym, zwykle w miejscu reszty serynowej, i hydrolizuj? wi?zanie amidowe w pier?cieniu ?-laktamowym. Wynikaj?ca z tego zmiana uniemo?liwia cz?steczce antybiotyku przy??czenie si? do PBP. W ten spos?b lek traci aktywno?? przeciwbakteryjn?. Enzymy te stanowi? szerok? grup? (do tej pory opisano kilkaset rodzaj?w ?-laktamaz). Ich wytwarzanie jest powszechne w?r?d gronkowc?w, co daje tym bakteriom oporno?? na penicyliny benzylowe, aminopenicyliny i ureidopenicyliny. Szczepy z tymi genami s? wra?liwe na metycylin? (MSSA, MSCNS), penicyliny izoksazolilowe, cefalosporyny I i II generacji oraz aminopenicyliny z inhibitorami. W?r?d bakterii Gram-ujemnych ?-laktamazy r??ni? si? spektrum substratowym od w?skiego (hydrolizuj? penicyliny i cefalosporyny I generacji) do szerokiego (mo?liwa hydroliza wszystkich dost?pnych ?-laktam?w). U Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis najwa?niejszym mechanizmem oporno?ci s? ?-laktamazy hamowane przez inhibitory ?-laktamaz. W plazmidach, pocz?tkowo u Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae, a obecnie u wszystkich gatunk?w rodziny Enterobacteriaceae, mo?na znale?? geny koduj?ce ?-laktamazy o rozszerzonym spektrum dzia?ania (ESBL). S? to enzymy, kt?re hydrolizuj? cefalosporyny wszystkich czterech generacji. PBP to enzymy (transpeptydazy, karboksypeptydazy i endopeptydazy) niezb?dne do syntezy ?ciany kom?rkowej. Poniewa? wszystkie ?-laktamy s? ligandami bia?ek PBP, mutacje w obr?bie tych bia?ek powoduj? brak skuteczno?ci leku. W przypadku mutacji w PBP1a, PBP2x i PBP2b obserwuje si? wysoki poziom oporno?ci na penicylin?. Do oporno?ci na cefalosporyny III generacji i karbapenemy wystarcz? mutacje w PBP1a i PBP2x, gdy? antybiotyki te maj? ma?e powinowactwo do PBP2b. Ekspresja PBP o zmniejszonym powinowactwie do ?-laktam?w warunkuje oporno?? paciorkowc?w, enterokok?w i pa?eczek Neisseria na t? grup? lek?w. Bia?ko PBP2a (lub PBP2’) kodowane przez gen mecA, kt?re wyst?puje u metycylinopornych gronkowc?w, warunkuje oporno?? na wszystkie grupy ?-laktam?w z zachowan? wra?liwo?ci? jedynie na glikopeptydy, linezolid i daptomycyn?. Mechanizm efluksu polega na czynnym usuwaniu leku z kom?rki przez pompy b?onowe. Bakteria traktuje antybiotyk lub chemioterapeutyk jak substancj? toksyczn? i aktywnie usuwa go poza kom?rk?. Ten rodzaj oporno?ci zosta? opisany wobec fluorochinolon?w, penicylin, cefalosporyn, meropenemu i tetracyklin. 3.1.3. Wskazania Penicyliny naturalne – penicylina benzylowa (penicylina G) i penicylina fenoksymetylowa (penicylina V) to leki I rzutu w zaka?eniach paciorkowcami grupy A (Streptococcus pyogenes), ?-hemolizuj?cymi (grupa B, C, G), promienicy (Actinomyces), zaka?eniach ziarenkowcami beztlenowymi, zaka?eniach meningokokowych (Neisseria meningitidis) i kile. S? r?wnie? skuteczne w leczeniu listeriozy (Listeria monocytogenes), zaka?e? Pasteurella multocida i r??ycy (Erysipelotrix). Penicylin? V stosuje si? g??wnie w leczeniu anginy paciorkowcowej, penicylin? G podawan? i.m. w tej samej chorobie, gdy zastosowanie leku doustnego nie jest mo?liwe, a tak?e w leczeniu ki?y oraz w profilaktyce gor?czki reumatycznej i k??buszkowego zapalenia nerek. P??syntetyczne penicyliny przeciwgronkowcowe – w Polsce dost?pna jest jedynie kloksacylina, a do tej grupy nale?y tak?e metycylina, historyczna z punktu widzenia leczenia, lecz nadal wa?na w oznaczaniu oporno?ci bakterii. Wskazaniem dla kloksacyliny jest leczenie zaka?e? gronkowcowych szczepami wra?liwymi na metycylin?. Wyj?tkowo stosuje si? j? te? w zaka?eniach paciorkowcowych. Leki te s? nieaktywne wobec enterokok?w, pneumokok?w, pa?eczek Gram-ujemnych i beztlenowc?w. Aminopenicyliny maj? aktywno?? jak penicylina G, dodatkowo s? aktywne tak?e wobec pa?eczek Haemophilus oraz szczep?w Enterobacteriaceae, kt?re nie wytwarzaj? ?-laktamaz: • ampicylina – lek z wyboru w zaka?eniach Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae i Enterococcus faecalis; • amoksycylina – wskazana w ostrym bakteryjnym zapaleniu b?ony ?luzowej nosa i zatok przynosowych, ostrym zapaleniu ucha ?rodkowego, paciorkowcowym zapaleniu gard?a, zaostrzeniu przewlek?ej obturacyjnej choroby p?uc (POChP), pozaszpitalnym zapaleniu p?uc, zaka?eniu uk?adu moczowego wywo?anym przez Enterobacter faecalis, w leczeniu skojarzonym zaka?enia Helicobacter pylori oraz we wczesnym stadium boreliozy. Karboksypenicyliny – ich przedstawicielem jest tykarcylina, maj?ca du?? aktywno?? wobec Pseudomonas aeruginosa, zwykle stosowana razem z inhibitorem ?-laktamaz, aby by?a aktywna wobec pa?eczek Enterobacteriaceae. Ureidopenicyliny – w Polsce dost?pna jest piperacylina, lek o rozszerzonej aktywno?ci wobec pa?eczek Enterobacteriaceae, stosowany g??wnie w leczeniu zaka?e? wywo?anych przez Pseudomonas aeruginosa, w tym tak?e zaka?e? szpitalnych (zapalenie p?uc, zapalenie otrzewnej, sepsa). Penicyliny z inhibitorami ?-laktamaz: do??czenie do antybiotyku inhibitora ?-laktamaz rozszerza spektrum dzia?ania antybiotyku: • amoksycylina z kwasem klawulanowym – wskazana jako lek II rzutu w ostrym zapaleniu ucha ?rodkowego, ostrym bakteryjnym zapaleniu nosa i zatok przynosowych, nawracaj?cych zapaleniach gard?a, pozaszpitalnym zapaleniu p?uc, zaostrzeniu przewlek?ej obturacyjnej choroby p?uc, zaka?eniu uk?adu moczowego, przewlek?ych zaka?eniach tkanek mi?kkich, zaka?eniach sk?ry i tkanki podsk?rnej, a tak?e w stanach zapalnych miednicy mniejszej; • ampicylina z sulbaktamem – wskazana w szpitalnych zaka?eniach Acinetobacter spp.; • tykarcylina z kwasem klawulanowym – wskazana g??wnie w szpitalnych zaka?eniach dolnych dr?g oddechowych, sk?ry i tkanki podsk?rnej, ko?ci i staw?w, otrzewnej oraz uk?adu moczowo-p?ciowego; • piperacylina z tazobaktamem – wskazana g??wnie w szpitalnych zaka?eniach p?uc, uk?adu moczowo-p?ciowego, sk?ry i tkanki podsk?rnej, bakteriemii oraz w gor?czce neutropenicznej. 3.1.4. Dzia?ania niepo??dane Najcz??ciej reakcje nadwra?liwo?ci typu III (osutka sk?rna), rzadko reakcja nadwra?liwo?ci typu I (pokrzywka), mo?liwy wstrz?s anafilaktyczny. Dodatkowo mo?liwe nudno?ci, biegunka oraz rzekomob?oniaste zapalenie jelit. 3.2. Cefalosporyny 3.2.1. Mechanizm dzia?ania Jako przedstawiciele antybiotyk?w ?-laktamowych cefalosporyny dzia?aj? poprzez hamowanie biosyntezy peptydoglikanu ?ciany bakteryjnej. Receptorem dla leku s? PBP, spe?niaj?ce w kom?rce bakteryjnej funkcj? enzym?w, odpowiedzialne m.in. za sieciowanie peptydoglikanu. Utrata czynno?ci PBP prowadzi do zahamowania zdolno?ci namna?ania i dalej do ?mierci kom?rki. 3.2.2. Znane mechanizmy oporno?ci Mechanizmy odporno?ci to hydroliza antybiotyku zale?na od ?-laktamaz, modyfikacja miejsca docelowego (mutacje w genach odpowiedzialnych za syntez? PBP) oraz modyfikacja b?ony zewn?trznej uniemo?liwiaj?ca penetracj? antybiotyku do miejsca docelowego dzia?ania. Mechanizmy oporno?ci zale?ne od ?-laktamaz (tak?e o rozszerzonym spektrum dzia?ania – ESBL) oraz modyfikacje PBP opisano przy penicylinie i jej pochodnych. Dodatkowo w?r?d enzym?w hydrolizuj?cych cefalosporyny wyr??nia si? cefalosporynazy AmpC, kt?re s? naturalnie wytwarzane przez niekt?re Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Morganella morgani), a tak?e przez Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. Mog? one warunkowa? wysok? oporno?? na cefalosporyny III generacji. Wyst?puj?, podobnie jak ESBL, w plazmidach, co powoduje, ?e mog? by? szybko przenoszone mi?dzy bakteriami. 3.2.3. Wskazania Cefalosporyny zosta?y podzielone na generacje w zale?no?ci od swojego spektrum dzia?ania [tab. 3.1]. Tabela 3.1. Podzia? cefalosporyn na generacje i wskazania do ich stosowania 3.2.4. Dzia?ania niepo??dane Najcz??ciej reakcje alergiczne, bolesno?? i stwardnienie w miejscu iniekcji domi??niowej, stan zapalny ?y?y i przy?cienne zakrzepy po iniekcji do?ylnej, nudno?ci, wymioty, biegunki, reakcje disulfiramopodobne, skaza krwotoczna, rzekomob?oniaste zapalenie jelit. 3.3. Karbapenemy i monobaktamy 3.3.1. Mechanizm dzia?ania Antybiotyki ?-laktamowe, pochodne tienamycyny, dzia?aj? poprzez hamowanie biosyntezy peptydoglikanu ?ciany bakteryjnej. Receptorami dla nich s? PBP. Karbapenemy maj? bardzo szerokie spektrum aktywno?ci obejmuj?ce niemal wszystkie bakterie tlenowe i beztlenowe z nielicznymi wyj?tkami (MRSA, Enterococcus faecium, Burkholderia cepacia, Xanthomonas maltophilia, Corynebacterium jeikeium). Aktualnie dost?pne s?: imipenem, meropenem, etrapenem i dorypenem. Monobaktamy (jedynym przedstawicielem jest aztreonam) to leki syntetyczne, maj?ce aktywno?? tylko wobec tlenowych pa?eczek Gram-ujemnych. 3.3.2. Znane mechanizmy oporno?ci Mechanizmy oporno?ci to hydroliza antybiotyku zale?na od ?-laktamaz, modyfikacja miejsca docelowego (mutacje w genach odpowiedzialnych za syntez? PBP) oraz modyfikacja b?ony zewn?trznej uniemo?liwiaj?ca penetracj? antybiotyku do miejsca docelowego dzia?ania. Mechanizmy oporno?ci zale?ne od ?-laktamaz oraz modyfikacje PBP opisano przy penicylinie i jej pochodnych. Karbapenemy s? niewra?liwe na penicylinazy, ?-laktamazy o szerokim i poszerzonym spektrum (ESBL) oraz chromosomalne cefalosporynazy AmpC, jednak ulegaj? hydrolizie pod wp?ywem karbapenemaz. Jest to grupa r??norodnych enzym?w wytwarzanych przez bakterie Gram-ujemne, kt?re maj? zdolno?? hydrolizy penicylin, cefalosporyn i karbapenem?w. Wyr??niono kilka typ?w tych enzym?w: • klasa A (karbapenemaza Klebsiella pneumoniae – KPC) jest kodowana przez geny plazmidowe, odpowiada za oporno?? na wszystkie ?-laktamy (penicyliny, cefalosporyny, aztreonam, karbapenemy); • klasa B (metalo-?-laktamaza – MBL) mo?e by? kodowana zar?wno w chromosomie, jak i w plazmidach; do dzia?ania wymaga jon?w metali, powoduje oporno?? na niemal wszystkie ?-laktamy; w klasie B wyr??niono w 2008 r. grup? NDM (New Delhi MBL); • klasa D (oksacylinaza 48 – OXA-48) to najp??niej opisana grupa enzym?w o szczeg?lnej aktywno?ci wzgl?dem karbapenem?w, kodowana w plazmidach. Klasyczne inhibitory ?-laktamaz (sulbaktam, tazobaktam, kwas klawulanowy) s? nieskuteczne wzgl?dem karbapenemaz. 3.3.3. Wskazania Karbapenemy s? skuteczne w leczeniu r??nych zaka?e? szpitalnych i pozaszpitalnych, w tym posocznicy, zapalenia p?uc u chorych sztucznie wentylowanych, zaka?e? wywo?anych flor? mieszan? czy pooperacyjnych powik?a? septycznych, a tak?e w terapii empirycznej gor?czki u chorych z neutropeni?. S? to leki z wyboru w celowanej terapii pa?eczek Enterobacteriaceae wytwarzaj?cych ESBL. W przypadku zapalenia p?uc wywo?anego przez Pseudomonas aeruginosa stanowi? leki II rzutu. Aztreonam jest wskazany w monoterapii zaka?e? uk?adu moczowego wywo?anych przez pa?eczki z rodziny Enterobacteriaceae. W po??czeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi stosowany jest w zaka?eniach w jamie brzusznej i miednicy mniejszej, w spontanicznym bakteryjnym zapaleniu otrzewnej u chorych z marsko?ci? w?troby, w leczeniu zaka?e? przy neutropenii, a tak?e w zapaleniu ko?ci i szpiku wywo?anym przez bakterie Gram-ujemne. 3.3.4. Dzia?ania niepo??dane Imipenem mo?e powodowa? odczyn w miejscu wlewu antybiotyku, nudno?ci, wymioty, biegunk?, osutk? lub gor?czk? polekow? oraz drgawki. Odchylenia w badaniach laboratoryjnych, takie jak niewielkie zwi?kszenie aktywno?ci aminotransferaz, eozynofilia, dodatni odczyn Coombsa, ma?op?ytkowo?? oraz wyd?u?enie czasu protrombinowego ust?puj? ca?kowicie po odstawieniu imipenemu. Meropenem jest znacznie lepiej tolerowany, rzadziej ni? imipenem wywo?uje nudno?ci i wymioty, a ryzyko drgawek nie r??ni si? od ryzyka ich wyst?pienia przy leczeniu innymi ?-laktamami. Aztreonam mo?e powodowa? reakcj? w miejscu wstrzykni?cia, osutk?, biegunk?, nudno?ci i wymioty. Wyj?tkowo rzadko stwierdzano dzia?anie nefrotoksyczne. 3.4. Glikopeptydy 3.4.1. Mechanizm dzia?ania Miejscem docelowym dzia?ania glikopeptyd?w s? prekursory peptydoglikanu, wykorzystywanego do syntezy ?ciany kom?rkowej. Dost?pne leki z tej grupy to wankomycyna i teikoplanina. 3.4.2. Znane mechanizmy oporno?ci Oporno?? bakterii polega na produkcji prekursor?w o ma?ym powinowactwie do glikopeptyd?w, zatem mo?liwa jest synteza ?ciany bakteryjnej przy obecno?ci antybiotyku. Mechanizm ten po raz pierwszy opisano w?r?d enterokok?w (szczepy VRE lub GRE). Geny te zosta?y p??niej zidentyfikowane tak?e u niekt?rych MRSA. Oporno?? na glikopeptydy podzielono na 4 grupy: • VanA – obserwowana u Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium; wykazuj? jednakow? oporno?? na wankomycyn? i teikoplanin?; • VanB – mechanizm warunkuje oporno?? na wankomycyn?; • VanC – obserwowana u Enterococcus gallinarium i Enterococcus casseliflavus to oporno?? konstytutywna wobec wankomycyny, bakterie s? wra?liwe na teikoplanin?; • VanD – wyst?puje u niekt?rych szczep?w Staphylococcus haemoliticus, bakterie wykazuj? wra?liwo?? na wankomycyn? przy oporno?ci na teikoplanin?. 3.4.3. Wskazania Ci??kie zaka?enia gronkowcami i paciorkowcami opornymi na ?-laktamy lub uczulenie na nie, m.in. infekcje w obr?bie jamy brzusznej wywo?ane przez metycylinooporne szczepy gronkowca z?ocistego czy oporne na ampicylin? enterokoki, a tak?e nawrotowe zaka?enia protez ?ciany ?o??dka. Dodatkowo s? to leki z wyboru w zaka?eniach Corynebacterium jeikeium oraz Clostridium difficile. Antybiotyki glikopeptydowe mog? by? stosowane w profilaktyce zapalenia mi??nia sercowego, u pacjent?w uczulonych na antybiotyki ?-laktamowe oraz jako jednorazowa dawka profilaktyczna przy wi?kszo?ci zabieg?w operacyjnych z u?yciem protezowania, przy kt?rych istnieje du?e ryzyko zaka?enia gronkowcem z?ocistym opornym na metycylin?. Teikoplanina jest r?wnie? antybiotykiem z wyboru w antybiotykoterapii empirycznej lub w II linii w leczeniu rzut?w gor?czki neutropenicznej spowodowanej z?o?liwymi chorobami hematologicznymi lub guzami nowotworowymi. 3.4.4. Dzia?ania niepo??dane Wankomycyna dzia?a ototoksycznie i nefrotoksycznie. Mo?e te? wywo?ywa? nudno?ci, wymioty, trombocytopeni? i neutropeni?, sk?rne odczyny alergiczne oraz zesp?? czerwonego cz?owieka (zesp?? czerwonej szyi) spowodowany uwalnianiem histaminy. Antybiotyku tego nie stosuje si? u kobiet w ci??y. Teikoplanina jest mniej nefrotoksyczna i rzadziej wywo?uje objawy sk?rne. Nie nale?y jej stosowa? z cyprofloksacyn?. 3.5. Polimyksyny 3.5.1. Mechanizm dzia?ania Polimyksyny s? antybiotykami nale??cymi do antybiotyk?w peptydowych. Sk?adaj? si? z cz??ci peptydowej i reszty kwasu t?uszczowego – maj? budow? amfifilow?. Zosta?y podzielone na polimyksyny A, B, C, D i E w zale?no?ci od sekwencji aminokwas?w cz??ci peptydowej. W leczeniu stosuje si? polimyksyny B i E. Przedstawicielem polimyksyn E jest kolistyna. Antybiotyki ?atwo wnikaj? do kom?rek bakteryjnych i ??cz? si? z fosfolipidami b?ony kom?rkowej, zaburzaj?c jej struktur?. Prowadzi to do zwi?kszenia przepuszczalno?ci b?ony kom?rkowej i zniszczenia kom?rki. 3.5.2. Znane mechanizmy oporno?ci Oporno?? pojawia si? rzadko. Bakterie oporne charakteryzuj? si? modyfikacj? grup fosforanowych lipopolisacharyd?w poprzez podstawienie etanoloamin? lub aminoarabinoz?. Bakterie naturalnie oporne (Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia) maj? podstawione wszystkie lipidy fosforanowe etanoloamin? lub aminoarabinoz?. 3.5.3. Wskazania Polimyksyny s? skuteczne przeciwko bakteriom Gram-ujemnym (??cznie z Pseudomonas aeruginosa i przecinkowcami). Wi?kszo?? bakterii Gram-dodatnich i beztlenowych oraz grzyb?w wykazuje jedynie niewielk? wra?liwo?? na t? grup? antybiotyk?w. 3.5.4. Dzia?ania niepo??dane Do mo?liwych dzia?a? niepo??danych nale?? zaburzenia ze strony uk?adu nerwowego (przemijaj?ce parestezje twarzy, zawroty g?owy, zaburzenia mowy i widzenia, spl?tanie) oraz oddechowego (bezdech), a tak?e zaburzenia czynno?ci nerek i alergiczne wysypki sk?rne. 3.6. Lipopeptydy 3.6.1. Mechanizm dzia?ania Przedstawicielem tej grupy lek?w jest daptomycyna, kt?ra wi??e si? w obecno?ci jon?w wapnia z b?onami bakteryjnymi (w fazie wzrostu kom?rek i w fazie stacjonarnej) i hamuje syntez? bia?ek, DNA i RNA. Podobnie jak glikopeptydy daptomycyna dzia?a wy??cznie na bakterie Gram-dodatnie. 4 Zasady racjonalnej antybiotykoterapii Katarzyna Dzier?anowska-Fangrat Ju? w 1945 r. odkrywca penicyliny Aleksander Fleming zauwa?y?: „Nietrudno sprawi?, by w warunkach laboratoryjnych bakterie sta?y si? oporne na penicylin?, wystarczy podda? je dzia?aniu leku w st??eniu niewystarczaj?cym do ich zabicia, i to samo mo?e zdarzy? si? w organizmie cz?owieka …”. Obecnie wskutek powszechnego stosowania antybiotyk?w w medycynie i w wielu innych obszarach, m.in. w rolnictwie i weterynarii, oporno?? drobnoustroj?w na leki przeciwbakteryjne w wi?kszo?ci kraj?w ?wiata, w tym w Polsce, osi?gn??a katastrofalne rozmiary [tab. 4.1], co cofa ludzi do ery przedantybiotykowej, pozbawiaj?c medycyn? skutecznych narz?dzi w terapii zaka?e?. Oporno?? drobnoustroj?w jest bardzo wa?nym, ale nie jedynym efektem nadu?ywania antybiotyk?w. Co najmniej tak samo gro?ne jest sta?e i post?puj?ce uszkodzenie mikrobiomu cz?owieka. Badania ostatnich lat wskazuj?, ?e we wszystkich procesach immunologicznych i metabolicznych zachodz?cych w organizmie ludzkim bardzo istotn? rol? odgrywa mikroflora fizjologiczna, a jej zaburzenia stwierdza si? w wielu chorobach uznawanych za tzw. plagi spo?ecze?stw wysokorozwini?tych (m.in. w chorobie Le?niowskiego-Crohna, oty?o?ci, cukrzycy, chorobach alergicznych czy raku jelita grubego). Wykazano, ?e stosowanie antybiotyk?w zwi?ksza ryzyko wyst?pienia wielu z tych schorze?. Tabela 4.1. Oporno?? bakterii Gram-ujemnych* pochodz?cych z zaka?e? inwazyjnych (izolowanych z krwi lub p?ynu m?zgowo-rdzeniowego) w Polsce w 2015 r. * W tym samym czasie oporno?? bakterii Gram-dodatnich kszta?towa?a si? nast?puj?co: 24% szczep?w Streptococcus pneumoniae by?o niewra?liwych na penicylin? i 31% by?o niewra?liwych na makrolidy, natomiast 20% wykazywa?o brak wra?liwo?ci r?wnocze?nie na obie te grupy antybiotyk?w; odsetek szczep?w Staphyloccocus aureus opornych na metycylin? (MRSA) wynosi? 16%, a Enterococcus faecium opornych na wankomycyn? (VRE) – 18%. „–” oznacza brak aktywno?ci danej grupy lek?w wobec drobnoustroju. Mimo niskiego globalnego odsetka szczep?w opornych na karbapenemy w 2013 r. w Polsce obserwuje si? w ostatnich latach dramatyczny wzrost cz?sto?ci izolacji pa?eczek z rodzaju Klebsiella opornych na karbapenemy (g??wnie wytwarzaj?cych karbapenemaz? New Delhi, tzw. NDM, a tak?e inne typy enzym?w rozk?adaj?cych t? grup? antybiotyk?w). Dotyczy ??cznej oporno?ci na nast?puj?ce grupy antybiotyk?w: cefalosporyny III generacji, fluorochinolony i aminoglikozydy. Dotyczy ??cznej oporno?ci na co najmniej 3 z nast?puj?cych grup antybiotyk?w: piperacylina/tazobaktam, ceftazydym, aminoglikozydy, fluorochinolony, karbapenemy. Oporno?? P. aeruginosa na piperacylin?/tazobaktam wynosi?a 38%. Dotyczy ??cznej oporno?ci na nast?puj?ce grupy antybiotyk?w: fluorochinolony, aminoglikozydy i karbapenemy. Je?li lekarze chc? nadal skutecznie leczy? zaka?enia i ograniczy? epidemi? chor?b cywilizacyjnych, musz? wprowadzi? programy racjonalnej antybiotykoterapii i zdecydowanie zmniejszy? stosowanie tej grupy lek?w. 4.1. Kontrola zaka?e? Warto pami?ta?, ?e najprostszym sposobem zmniejszenia cz?sto?ci zaka?e?, a tym samym konieczno?ci ich leczenia, jest zapobieganie. Do kluczowych element?w zapobiegania nale?? szczepienia ochronne (w tym m.in. szczepienia personelu medycznego przeciwko grypie), higiena r?k, kt?ra pozwala zmniejszy? cz?sto?? zaka?e? (w tym dr?g oddechowych) nawet o kilkadziesi?t procent oraz procedury kontroli zaka?e? szpitalnych (m.in. wykonywanie bada? przesiewowych przy przyj?ciu, izolacja/kohortacja pacjent?w, szybkie wykrywanie zaka?e? i ognisk epidemicznych oraz ograniczanie ich rozprzestrzeniania si?, a tak?e w?a?ciwa profilaktyka oko?ozabiegowa). 4.2. Diagnostyka zaka?e? Jednym z etap?w racjonalnej antybiotykoterapii jest w?a?ciwa diagnostyka zaka?e?, pozwalaj?ca na ograniczenie stosowania antybiotyk?w do infekcji o prawdopodobnej etiologii bakteryjnej, a optymalnie – na stosowanie terapii celowanej, czyli wyb?r najbardziej aktywnego leku o mo?liwie najw??szym spektrum dzia?ania. Diagnostyce po?wi?cono odr?bny rozdzia?, w tym miejscu jedynie zwr?cona zostanie uwaga na kilka aspekt?w zwi?zanych bezpo?rednio z antybiotykoterapi?. 4.2.1. Markery stanu zapalnego Zaka?enie definiuje si? jako uszkodzenie tkanek (zapalenie) spowodowane przez drobnoustroje, czemu zwykle towarzysz? liczne objawy, takie jak gor?czka, leukocytoza czy wzrost st??enia marker?w stanu zapalnego. Wi?kszo?? z nich niestety jest ma?o swoista i wyst?puje r?wnie? w innych chorobach, zw?aszcza o pod?o?u zapalnym. Spo?r?d r??nych marker?w stanu zapalnego w diagnostyce zaka?e? bakteryjnych (szczeg?lnie ci??kich, takich jak sepsa) oraz monitorowaniu skuteczno?ci antybiotykoterapii bardzo przydatne jest oznaczanie st??enia prokalcytoniny (PCT). St??enie tego markera wzrasta w ci?gu 3–4 godzin od zadzia?ania czynnika zapalnego, osi?ga szczyt po 6–8 godzinach i ulega normalizacji w ci?gu 72 godzin od ustania jego dzia?ania. Na podstawie pomiar?w st??enia PCT mo?liwe jest zracjonalizowanie decyzji o rozpocz?ciu, a zw?aszcza zako?czeniu antybiotykoterapii: • PCT < 0,1 ?g/l – zaka?enie bakteryjne bardzo ma?o prawdopodobne, zwykle brak wskaza? do antybiotykoterapii, kontrolnie oznaczy? st??enie PCT po 6–24 godzinach; antybiotykoterapi? nale?y rozwa?y? wtedy, gdy pacjent jest niestabilny oddechowo lub hemodynamicznie, albo wymaga leczenia na oddziale intensywnej terapii; • PCT 0,1–0,25 ?g/l – zaka?enie bakteryjne ma?o prawdopodobne, zwykle brak wskaza? do antybiotykoterapii, kontrolnie oznaczy? st??enie PCT po 6–24 godzinach; antybiotykoterapi? nale?y rozwa?y? wtedy, gdy u pacjenta wyst?puj? ci??kie choroby towarzysz?ce, zaka?enie zlokalizowane (ropie?, ropniak), zaburzenia odporno?ci lub stosowana jest przewlek?a antybiotykoterapia (np. zapalenia wsierdzia, gru?lica) maskuj?ca objawy nowego zaka?enia; • PCT od > 0,25 do 0,5 ?g/l – zaka?enie bakteryjne prawdopodobne, antybiotykoterapia jest wskazana; kontrolnie oznacza? st??enie PCT co 48–72 godziny; zako?czy? podawanie antybiotyku wtedy, gdy st??enie PCT spadnie < 0,25 ?g/l; • PCT > 0,5 ?g/l – zaka?enie bakteryjne bardzo prawdopodobne, antybiotykoterapia jest wskazana; kontrolnie oznacza? st??enie PCT co 48–72 godziny; zako?czy? podawanie antybiotyku wtedy, gdy st??enie PCT spadnie < 0,25 ?g/l lub w sytuacji, gdy pocz?tkowo by?o bardzo wysokie i obni?y si? o 80–90% w stosunku do warto?ci wyj?ciowej. Nale?y pami?ta?, ?e wzrost st??enia PCT mo?e wyst?pi? r?wnie? bez zwi?zku z zaka?eniem, np. u pacjent?w oparzonych, po rozleg?ych zabiegach chirurgicznych czy urazach, w raku tarczycy, guzach neuroendokrynnych i zawale mi??nia serca, w zwi?zku z tym interpretacja wyniku wymaga uwzgl?dnienia ca?o?ci obrazu klinicznego. 4.2.2. Badania mikrobiologiczne Jako?? badania mikrobiologicznego zale?y od sposobu pobrania, przechowywania i transportu materia?u, dlatego konieczne jest ?cis?e przestrzeganie procedur opracowanych przez laboratorium wykonuj?ce badania. Materia? na badania mikrobiologiczne (posiewy) nale?y pobra? przed rozpocz?ciem antybiotykoterapii, poniewa? nawet jedna dawka antybiotyku potrafi skutecznie zahamowa? wzrost bakterii, co nie leczy zaka?enia, ale uniemo?liwia wyhodowanie drobnoustroj?w w laboratorium (wyj?tek stanowi? pacjenci z ci??k? seps?, u kt?rych pobranie materia?u na badania nie mo?e op??nia? podania antybiotyku). Najbardziej warto?ciowymi materia?ami do bada? mikrobiologicznych s? tzw. materia?y fizjologicznie ja?owe (krew, p?yn m?zgowo-rdzeniowy, p?yn stawowy), poniewa? stwierdzenie w nich drobnoustroj?w jest r?wnoznaczne z potwierdzeniem zaka?enia (pod warunkiem, ?e materia? zosta? pobrany prawid?owo). Materia?y z miejsc naturalnie skolonizowanych przez drobnoustroje (np. b?on ?luzowych, sk?ry) maj? ograniczon? warto?? diagnostyczn?, gdy? trudno z ca?? pewno?ci? odr??ni? czynnik kolonizuj?cy od wywo?uj?cego zaka?enie. Izolacja drobnoustroj?w z takich miejsc nie pozwala na rozpoznanie zaka?enia (diagnoz? stawia si? na podstawie objaw?w klinicznych i wynik?w innych bada? laboratoryjnych lub obrazowych), a jedynie na ustalenie jego etiologii. Podstawowym badaniem w diagnostyce mikrobiologicznej u pacjent?w hospitalizowanych jest posiew krwi: • posiew krwi jest bezwzgl?dnie wskazany przy podejrzeniu: • bakteriemii/sepsy (w tym odcewnikowej); • zapalenia wsierdzia; • gor?czki o nieustalonej etiologii; • zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych (> 50% przypadk?w przebiega z bakteriemi?); • posiew krwi jest zalecany przy podejrzeniu: • zapalenia p?uc szpitalnego i pozaszpitalnego wymagaj?cego hospitalizacji; • zaka?enia dr?g moczowych, gdy wyst?puj? objawy urosepsy; • g??bokiego zaka?enia miejsca operowanego; • zaka?enia w obr?bie jamy brzusznej, zapalenia dr?g ???ciowych; • g??bokiego zaka?enia sk?ry i tkanki podsk?rnej z towarzysz?cymi objawami og?lnymi. Zasady pobierania krwi na posiew Optymaln? czu?o?? posiewu krwi uzyskuje si? pobieraj?c 2–4 zestawy krwi z r??nych miejsc, ze ?wie?ego nak?ucia ?y?y (u doros?ego jeden zestaw to 2–3 butelki, w tym jedna tlenowa i jedna beztlenowa, poniewa? Streptococcus pneumoniae i niekt?re inne bakterie Gram-dodatnie mog? szybciej rosn?? w butelce beztlenowej). U pacjenta w ci??kim stanie klinicznym nale?y pobra? 2 zestawy krwi jednoczasowo (ew. w kr?tkim odst?pie) z r??nych miejsc wk?ucia. Nie nale?y pobiera? krwi na posiew przez cewnik lub inne doj?cie naczyniowe – wyj?tek stanowi zaka?enie odcewnikowe (przy podejrzeniu zaka?enia odcewnikowego nale?y jednoczasowo pobra? krew z cewnika i ?wie?ego nak?ucia ?y?y). Pojedynczy posiew krwi nie daje wyniku o zadowalaj?cej czu?o?ci i jest trudny do interpretacji, zw?aszcza wtedy, gdy uzyskuje si? bakterie wchodz?ce w sk?ad flory fizjologicznej sk?ry, tj. gronkowce koagulazo-ujemne (np. S. epidermidis, S. haemolyticus), Propionibacterium lub Bacillus. Badania wskazuj?, ?e oko?o 60% wszystkich izolacji gronkowc?w koagulazo-ujemnych z krwi to wyniki fa?szywie dodatnie (efekt zanieczyszczenia flor? sk?ry w czasie pobierania krwi na posiew). Krew jest materia?em sk?podrobnoustrojowym, dlatego dla wiarygodno?ci badania kluczowe znaczenie ma obj?to?? pobieranej krwi. Zalecana obj?to?? krwi pobieranej na posiew w zale?no?ci od masy cia?a pacjenta wynosi: • masa cia?a ? 1 kg: zestaw I – 2 ml (absolutne minimum – 1 ml); ca?kowita obj?to?? krwi – 2 ml (ew. 1 ml); • masa cia?a 1,1–2 kg: zestaw I – 2 ml, zestaw II – 2 ml; ca?kowita obj?to?? krwi – 4 ml; • masa cia?a 2,1–12,7 kg: zestaw I – 4 ml, zestaw II – 2 ml; ca?kowita obj?to?? krwi – 6 ml; • masa cia?a 12,8–36,3 kg: zestaw I – 10 ml, zestaw II – 10 ml; ca?kowita obj?to?? krwi – 20 ml; • masa cia?a > 36,3 kg: zestaw I – 20–30 ml, zestaw II – 20–30 ml; ca?kowita obj?to?? krwi – 40–60 ml. W przypadku uzyskania dodatniego wyniku posiewu z krwi lub innego materia?u fizjologicznie ja?owego (co jest r?wnoznaczne z rozpoznaniem zaka?enia inwazyjnego, je?li materia? zosta? pobrany prawid?owo) konieczne jest, poza rutynow? identyfikacj? i ocen? lekowra?liwo?ci, okre?lenie rzeczywistych warto?ci minimalnych st??e? hamuj?cych (MIC) antybiotyk?w, kt?re potencjalnie b?d? stosowane w terapii. Dzi?ki temu mo?liwy jest wyb?r najaktywniejszego leku lub optymalnego skojarzenia, co ma szczeg?lne znaczenie w terapii zaka?e? drobnoustrojami wielolekoopornymi lub o umiarkowanej/granicznej wra?liwo?ci, a tak?e w infekcjach o ograniczonej penetracji antybiotyk?w (ropnie, zaka?enia ko?ci, OUN). Kontrolne posiewy krwi W wi?kszo?ci sytuacji, gdy pacjent odpowiedzia? na zastosowane leczenie, nie ma wskaza? do wykonywania kontrolnych posiew?w krwi (dotyczy to tak?e innych materia??w klinicznych). Wskazania do kontrolnego posiewu krwi istniej? w nast?puj?cych sytuacjach klinicznych: • brak poprawy po 72 godzinach antybiotykoterapii; • nawr?t objaw?w po pocz?tkowej poprawie, co mo?e sugerowa? selekcj? szczepu opornego lub nadka?enie innym drobnoustrojem; • monitorowanie bakteriemii wywo?anej przez Staphylococcus aureus – konieczny jest kontrolny posiew krwi po 3 dniach leczenia; je?li jest dodatni, nale?y przeprowadzi? diagnostyk? w kierunku infekcyjnego zapalenia wsierdzia (optymalnie wykona? echokardiografi? przezprze?ykow?); przed zako?czeniem antybiotykoterapii ka?dy chory z bakteriemi? S. aureus wymaga wykluczenia infekcyjnego zapalenia wsierdzia (bez wzgl?du na wynik kontrolnego posiewu krwi); • monitorowanie fungemii – konieczne s? kontrolne posiewy krwi w celu okre?lenia d?ugo?ci terapii; pierwszy kontrolny posiew nale?y wykona? po 3–5 dniach leczenia i powtarza? posiewy a? do uzyskania eradykacji; czas trwania terapii powinien wynosi? 14 dni od ust?pienia fungemii; • monitorowanie bakteriemii/sepsy u noworodk?w w celu potwierdzenia eradykacji bakterii z krwi. 4.3. Antybiotykoterapia 4.3.1. Antybiotykoterapia empiryczna Dokonuj?c wyboru antybiotyku do terapii empirycznej (do czasu uzyskania wyniku badania mikrobiologicznego), nale?y uwzgl?dni?: • wiek pacjenta i posta? zaka?enia (ognisko pierwotne), kt?re w du?ym stopniu determinuj? etiologi?; • ci??ko?? zaka?enia, kt?ra decyduje o pilno?ci i agresywno?ci wdra?anego leczenia (m.in. o wyborze monoterapii lub leczenia skojarzonego i sposobie podawania antybiotyk?w); • wcze?niejsze wyniki bada? mikrobiologicznych, w tym ew. kolonizacj? patogenem alarmowym – zaka?enie cz?sto poprzedzone jest kolonizacj?, ale wykrycie okre?lonego drobnoustroju kolonizuj?cego nie jest r?wnoznaczne z ustaleniem czynnika etiologicznego (konieczna jest pe?na diagnostyka z pobraniem w?a?ciwego materia?u; tym niemniej, je?li u pacjenta skolonizowanego gro?nym/opornym patogenem, np. MRSA, rozwinie si? zaka?enie, w leczeniu empirycznym nale?y zastosowa? antybiotyk aktywny wobec tego drobnoustroju); • wra?liwo?? drobnoustroj?w w ?rodowisku chorego – istotna jest zar?wno znajomo?? trend?w w kraju (np. dane na temat oporno?ci patogen?w izolowanych z zaka?e? inwazyjnych dost?pne s? na stronach internetowych ECDC, w bazie EARS-NET), jak i sta?e monitorowanie oporno?ci na poszczeg?lnych oddzia?ach szpitala; • wcze?niej stosowane antybiotyki; • w?a?ciwo?ci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyk?w; • wydolno?? nerek i w?troby; • potencjalne interakcje, reakcje alergiczne i dzia?ania niepo??dane. 4.3.2. W?a?ciwo?ci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyk?w W?a?ciwo?ci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne (PK/PD) antybiotyk?w determinuj? m.in. mo?liwo?? osi?gni?cia i utrzymania st??e? terapeutycznych w okre?lonych ogniskach zaka?enia (penetracja do OUN i ko?ci) [tab. 4.2] oraz wp?ywaj? na spos?b ich dawkowania i podawania. W zale?no?ci od rozpuszczalno?ci antybiotyki dzieli si? na: • hydrofilne (?-laktamy, aminoglikozydy, glikopeptydy) – maj? niewielk? obj?to?? dystrybucji, nie dyfunduj? przez b?ony kom?rkowe, s? wi?c nieaktywne wobec bakterii wewn?trzkom?rkowych, tj. Chlamydia, Legionella i Mycoplasma, wolno penetruj? do g??bokich ognisk zaka?enia (p?uca, narz?dy jamy brzusznej) i wydalane s? przez nerki w postaci niezmienionej (ich st??enie zale?y od czynno?ci nerek); Tabela 4.2. Penetracja antybiotyk?w do ko?ci i p?ynu m?zgowo-rdzeniowego wyra?ona jako % st??enia antybiotyku w surowicy krwi. Karbapenemem z wyboru w leczeniu zaka?e? OUN jest meropenem ze wzgl?du na potencjalnie drgawkotw?rcze dzia?anie imipenemu. Ryfampicyna charakteryzuje si? bardzo dobr? aktywno?ci? wobec biofilmu bakteryjnego i zdaniem niekt?rych ekspert?w zawsze powinna by? w??czana do leczenia zaka?e? ko?ci w sytuacji, gdy czynnik etiologiczny jest na ni? wra?liwy. • lipofilne (fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, ryfampicyna, klindamycyna, linezolid, chloramfenikol) – maj? du?? obj?to?? dystrybucji, ?atwo dyfunduj? przez b?ony kom?rkowe i bariery anatomiczne, np. bariera krew-m?zg, s? aktywne wobec bakterii wewn?trzkom?rkowych, a ich eliminacja zachodzi g??wnie na drodze metabolizmu w?trobowego. W zale?no?ci od parametr?w wp?ywaj?cych na skuteczno?? wobec drobnoustroj?w antybiotyki dzieli si? na: • zale?ne od st??enia (aminoglikozydy, fluorochinolony, kolistyna, metronidazol, amfoterycyna B) – skuteczno?? zale?y od st??enia maksymalnego (C ), kt?re powinno wielokrotnie (np. dla aminoglikozyd?w przynajmniej 10-krotnie) przekracza? warto?? MIC dla drobnoustroju wywo?uj?cego zaka?enie, ale nie musi utrzymywa? si? przez d?ugi czas; • zale?ne od czasu (?-laktamy, linezolid, erytromycyna, klarytromycyna, klindamycyna, TMP/SMX) – skuteczno?? zale?y od mo?liwo?ci utrzymania st??enia powy?ej warto?ci MIC dla drobnoustroju przez jak najd?u?szy czas (w ci??kich zaka?eniach optymalnie przez ca?y okres pomi?dzy kolejnymi dawkami leku; T > MIC = 100%), natomiast st??enie maksymalne nie musi by? wysokie; • zale?ne od st??enia i czasu (glikopeptydy, cyprofloksacyna, azytromycyna, tetracykliny) – skuteczno?? zale?y od mo?liwo?ci utrzymania wysokiego st??enia przez d?ugi czas. 4.3.3. Monoterapia vs terapia skojarzona Decyzja o wyborze monoterapii lub terapii skojarzonej powinna by? uzale?niona od postaci zaka?enia i jego ci??ko?ci oraz ryzyka udzia?u bakterii antybiotykoopornych. Celem leczenia skojarzonego jest poszerzenie spektrum aktywno?ci, uzyskanie efektu synergicznego i zmniejszenie prawdopodobie?stwa selekcji szczep?w opornych. Wskazania do zastosowania leczenia skojarzonego istniej? u pacjent?w z ci??k? seps? lub wstrz?sem septycznym, neutropeni? lub innym zaka?eniem o ci??kim przebiegu, w kt?rym istnieje du?e prawdopodobie?stwo oporno?ci. Przyk?ad stanowi sytuacja, gdy spodziewanym czynnikiem etiologicznym zapalenia p?uc u pacjenta sztucznie wentylowanego s? oporne pa?eczki Pseudomonas lub Acinetobacter, na co mo?e wskazywa? wcze?niejsza kolonizacja dr?g oddechowych lub lokalna epidemiologia oddzia?u. Leczenie skojarzone nale?y te? rozwa?y? u pacjenta z pozaszpitaln? seps? lub zapaleniem opon m?zgowo-rdzeniowych, u kt?rego istnieje du?e ryzyko zaka?enia szczepem Streptococcus pneumoniae niewra?liwym na cefalosporyny III generacji, co wynika z epidemiologii tych zaka?e? w Polsce. 4.3.4. Spos?b podawania antybiotyk?w Ze wzgl?du na ryzyko narastania oporno?ci zwi?zane ze zbyt niskimi st??eniami antybiotyk?w (tzw. st??enia subinhibicyjne) zaleca si? ich stosowanie w maksymalnych dawkach. W zaka?eniach o ci??kim przebiegu pocz?tkowo podaje si? antybiotyki parenteralnie, a po uzyskaniu poprawy mo?na przej?? na leczenie doustne (tzw. terapia sekwencyjna). Terapia doustna zmniejsza ryzyko zaka?e? zwi?zanych z lini? naczyniow? i skraca czas hospitalizacji. Do lek?w o doskona?ej biodost?pno?ci, kt?rych st??enie w surowicy krwi po podaniu doustnym jest niemal takie samo jak po podaniu do?ylnym, nale?? fluorochinolony, linezolid, ryfampicyna, TMP/SMX, metronidazol i flukonazol. Ze wzgl?du na opisane wy?ej w?a?ciwo?ci PK/PD w ci??kich zaka?eniach antybiotyki ?-laktamowe (takie jak piperacylina/tazobaktam, ceftazydym czy meropenem) oraz linezolid i wankomycyn? lepiej jest podawa? w ci?g?ym/wyd?u?onym wlewie do?ylnym, co zwi?ksza prawdopodobie?stwo utrzymania odpowiedniego st??enia leku przez ca?y okres terapii. Aminoglikozydy natomiast nale?y podawa? w pojedynczej wysokiej dawce dobowej, co zapewnia wy?sze st??enie maksymalne, od kt?rego zale?y skuteczno?? i ni?sze st??enia progowe wp?ywaj?ce na toksyczno??. 4.3.5. Monitorowanie st??e? Skuteczno?? i toksyczno?? niekt?rych antybiotyk?w zale?? od ich st??e?, dlatego zw?aszcza w ci??kich zaka?eniach (takich jak sepsa, gdzie dynamicznie zachodz? zmiany patofizjologiczne wp?ywaj?ce na parametry PK/PD antybiotyk?w) oraz u pacjent?w, u kt?rych ryzyko dzia?a? toksycznych jest wi?ksze (np. r?wnocze?nie przyjmuj?cych inne leki nefrotoksyczne) wskazane jest monitorowanie st??enia antybiotyku. Wankomycyna – zaleca si? wy??cznie ocen? st??enia progowego. Pierwszy pomiar nale?y wykona? po uzyskaniu stanu stacjonarnego, nie wcze?niej ni? bezpo?rednio przed podaniem 4. dawki. Oczekiwane st??enie progowe w zale?no?ci od postaci zaka?enia wynosi: • bakteriemia, zapalenie p?uc, zapalenie wsierdzia, zapalenie ko?ci i szpiku – 15–20 mg/l; • zaka?enie OUN – 20 mg/l; • inne postacie zaka?e? – 10–15 mg/l. Aminoglikozydy – zaleca si? ocen? st??enia maksymalnego i progowego (zw?aszcza u pacjent?w przyjmuj?cych inne leki nefrotoksyczne lub wtedy, gdy terapia aminoglikozydem trwa ponad 5 dni). St??enie progowe nale?y oznaczy? bezpo?rednio przed podaniem 3. dawki antybiotyku, a st??enie maksymalne 1 godzin? po zako?czeniu wlewu 3. dawki. Oczekiwane st??enia przy dawkowaniu aminoglikozyd?w raz na dob? wynosz?: • gentamycyna: st??enie maksymalne – 16–20 mg/l; st??enie progowe < 1 mg/l; • amikacyna: st??enie maksymalne – 40–60 mg/l; st??enie progowe < 4 mg/l. 4.3.6. Terapia celowana Po uzyskaniu wyniku badania mikrobiologicznego i jego w?a?ciwej interpretacji antybiotykoterapi? nale?y skorygowa?, wybieraj?c lek o najw??szym spektrum i najlepszej aktywno?ci wobec czynnika etiologicznego (uwzgl?dniaj?c om?wione wy?ej w?a?ciwo?ci PK/PD). Aktywno?? antybiotyku wyra?a si? jako stosunek warto?ci granicznej lekowra?liwo?ci danego drobnoustroju na okre?lony antybiotyk (w Polsce obowi?zuj? kryteria lekowra?liwo?ci EUCAST) do rzeczywistej warto?ci MIC. Im warto?? MIC jest ni?sza od warto?ci granicznej lekowra?liwo?ci, tym aktywno?? antybiotyku wy?sza. Nale?y pami?ta?, ?e w zaka?eniach wywo?ywanych przez Streptococcus pyogenes antybiotykiem z wyboru jest penicylina, a w zaka?eniach powodowanych przez gronkowce z?ociste wra?liwe na metycylin? (MSSA) kloksacylina lub cefazolina. Skuteczno?? wankomycyny w zaka?eniach MSSA jest mniejsza ni? ?-laktam?w, w zwi?zku z czym nale?y j? zarezerwowa? do terapii zaka?e? wywo?ywanych przez oporne bakterie Gram-dodatnie, takie jak MRSA, MRCNS czy enterokoki oporne na ampicylin?. W zaka?eniach wywo?ywanych przez pa?eczki Gram-ujemne nale?y ograniczy? stosowanie karbapenem?w wy??cznie do sytuacji, w kt?rych nie ma innych opcji terapeutycznych (szerokie stosowanie tych lek?w powoduje dramatyczny wzrost oporno?ci w?r?d pa?eczek niefermentuj?cych Pseudomonas i Acinetobacter oraz bakterii z rodziny Enterobacteriaceae, zw?aszcza Klebsiella). Z kolei antybiotyk?w takich jak kolistyna i ryfampicyna nie nale?y stosowa? w monoterapii ze wzgl?du na szybk? selekcj? oporno?ci. 4.3.7. Czas antybiotykoterapii Antybiotyki nale?y stosowa? jak najkr?cej. Je?eli w trakcie diagnostyki wykluczono zaka?enie bakteryjne, antybiotyk nale?y odstawi? natychmiast. Bardzo szkodliwy jest pogl?d, ?e rozpocz?tej antybiotykoterapii nie nale?y ko?czy? zbyt szybko, poniewa? prowadzi to do rozwoju oporno?ci bakterii i/lub nawrotu zaka?enia – jest wr?cz odwrotnie, to niepotrzebna antybiotykoterapia selekcjonuje szczepy oporne i niszczy mikrobiom, zwi?kszaj?c podatno?? na infekcje. W zaka?eniach ostrych wystarcza zwykle 5–7 dni terapii (48 godzin od ust?pienia istotnych objaw?w klinicznych, takich jak gor?czka). D?u?szy czas terapii wymagany jest w przypadku zaka?e? zlokalizowanych w miejscach o ograniczonej penetracji antybiotyk?w (ropnie, zapalenie opon m.-r., zapalenie ko?ci, zapalenie wsierdzia) oraz u pacjent?w z niedoborami odporno?ci. Nale?y pami?ta?, ?e kluczowy element terapii zaka?e? w wielu przypadkach stanowi chirurgiczne opracowanie ogniska (np. drena? ropnia czy ropniaka, usuni?cie martwiczych lub zmienionych zapalnie tkanek, usuni?cie implantu). Bez interwencji chirurgicznej antybiotykoterapia jest nieskuteczna (lek nie osi?ga st??e? terapeutycznych w ognisku, nie penetruje do biofilmu bakteryjnego na powierzchni cia? obcych), prowadzi jedynie do przed?u?enia hospitalizacji i d?ugotrwa?ej ekspozycji na antybiotyki ze wszystkimi ich negatywnymi konsekwencjami. 4.3.8. Szpitalna polityka antybiotykowa W celu optymalizacji stosowania antybiotyk?w w szpitalu konieczne jest utworzenie multidyscyplinarnego zespo?u ds. racjonalnej antybiotykoterapii, do kt?rego zada? nale?? m.in.: • ustalenie zasad diagnostyki poszczeg?lnych postaci zaka?e? we wsp??pracy z laboratorium mikrobiologicznym; • opracowanie standard?w terapii empirycznej poszczeg?lnych postaci zaka?e? na podstawie tzw. mapowania oddzia??w – mapowanie mo?e polega? na analizie najcz?stszych postaci zaka?e? na oddziale w okre?lonym czasie (np. 2 lat), tj. ich etiologii i lekowra?liwo?ci, co pozwoli na stworzenie schemat?w leczenia empirycznego uwzgl?dniaj?cych najbardziej prawdopodobne czynniki etiologiczne i najaktywniejsze antybiotyki; • opracowanie standard?w terapii celowanej poszczeg?lnych postaci zaka?e?; • opracowanie standard?w antybiotykowej profilaktyki oko?ooperacyjnej dla poszczeg?lnych typ?w zabieg?w (w tym ew. wskaza? do bada? przesiewowych i eradykacji przed zabiegiem); • okre?lenie zasad dost?pno?ci poszczeg?lnych antybiotyk?w (np. ustalenie, kto mo?e zleci? dany antybiotyk i na jakich warunkach mo?na przed?u?y? zlecenie, np. wy??cznie po sprawdzeniu aktualnych wynik?w bada? mikrobiologicznych); • szkolenie personelu w opisanym zakresie; • monitorowanie (audyty) przestrzegania wdro?onych standard?w oraz analiza ich skuteczno?ci (profilaktycznej i terapeutycznej, m.in. analiza powik?a?, czasu hospitalizacji, ?miertelno?ci); • aktualizacja powy?szych standard?w, zwykle nie rzadziej ni? raz na 2 lata (chyba, ?e z przeprowadzonych audyt?w wynika, ?e s? one nieskuteczne), na podstawie analizy trend?w lekowra?liwo?ci; • konsultowanie tzw. trudnych przypadk?w (zwykle konieczny jest wyb?r 1–2 konsultant?w, kt?rzy pe?ni? t? funkcj? na sta?e). W sk?ad zespo?u ds. racjonalnej antybiotykoterapii powinni wchodzi? cz?onkowie zespo?u kontroli zaka?e? (konieczny jest udzia? mikrobiologa klinicznego), komitetu terapeutycznego (bardzo po??dany jest udzia? farmakologa klinicznego) oraz specjali?ci lecz?cy okre?lone rodzaje zaka?e? (w zale?no?ci od profilu szpitala m.in. specjalista chor?b zaka?nych, anestezjologii i intensywnej terapii, chirurgii, pediatrii czy hematologii). Dzia?ania zespo?u maj? kluczowy wp?yw zar?wno na skuteczno?? leczenia zaka?e?, jak i ograniczenie narastania oporno?ci, kt?ra jak wynika m.in. z raport?w WHO ma liczne fatalne konsekwencje. Nale?? do nich m.in. wyd?u?enie czasu hospitalizacji, wzrost koszt?w opieki medycznej, a tak?e ?rednio dwukrotnie wi?ksze ryzyko zgonu w por?wnaniu z zaka?eniami wywo?ywanymi przez drobnoustroje wra?liwe. Rozwa?ne stosowanie antybiotyk?w jest obowi?zkiem wszystkich os?b zaanga?owanych w terapi? zaka?e? i ?wiadczy o odpowiedzialno?ci i profesjonalizmie. Pi?miennictwo 1. Fleming A.: Penicillin. Nobel Lecture. 11 grudnia 1945; https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/…/fleming-lecture.pdf (https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/…/fleming-lecture.pdf). 2. ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. European Centre for Disease Prevention and Control, Sztokholm 2017. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-europe-2015.pdf (http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-europe-2015.pdf) 3. Zhang Y.J., Li S., Gan R.Y. i wsp.: Impacts of gut bacteria on human health and diseases. Int. J. Mol. Sci., 2015, 16: 7493–7519. 4. Bailey L.C., Forrest C.B., Zhang P. i wsp.: Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA Pediatr., 2014, 168: 1063–1069. 5. Mehanic S., Bajljc R.: The importance of serum procalcitonin in diagnosis and treatment of serious bacterial infections and sepsis. Mater. Sociomed., 2013, 25: 277–281. 6. Leli C., Ferranti M., Moretti A.: Procalcitonin levels in gram-positive, gram-negative, and fungal bloodstream infections. Dis. Markers, 2015, 2015: 701480. 7. Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W. i wsp.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med., 2017, 43: 304–377. 8. Baron E.J., Miller J.M., Weinstein M.P. i wsp.: A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM). Clin. Infect. Dis., 2013, 57: e22–e121. 9. Nau R., S?rgel F., Eiffert H.: Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clin. Microbiol. Rev., 2010, 23: 858–883. 10. Landersdorfer C.B., Bulitta J.B., Kinzig M. i wsp.: Penetration of antibacterials into bone: pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical considerations. Clin. Pharmacokinet., 2009, 48: 89–124. 11. Spellberg B., Lipsky B.A.: Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin. Infect. Dis., 2012, 54: 393-407. 12. Pea F., Viale P.: Bench-to-bedside review: Appropriate antibiotic therapy in severe sepsis and septic shock – does the dose matter? Crit. Care, 2009, 13: 214. 13. Kaye K.S., Pogue J.M.: Infections caused by resistant gram-negative bacteria: epidemiology and management. Pharmacotherapy, 2015, 35: 949–962. 14. Mertz D., Koller M., Haller P. i wsp.: Outcomes of early switching from intravenous to oral antibiotics on medical wards. J. Antimicrob. Chemother., 2009, 64: 188–199. 15. Roberts J.A., Norris R., Paterson D.L., Martin J.H.: Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br. J. Clin. Pharmacol., 2011, 73: 27–36. 16. http://www.eucast.org/clinical_breakpoints (http://www.eucast.org/clinical_breakpoints). 17. de With K., Allerberger F., Amann S. i wsp.: Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases. Infection, 2016, 44: 395–439. 18. WHO: Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. WHO Press, Genewa 2014. http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en (http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en). 5 Wsp??czesne mo?liwo?ci terapii przeciwwirusowej Jerzy Jaroszewicz Leczenie przeciwwirusowe jest jedn? z najdynamiczniej rozwijaj?cych si? w ostatnich latach ga??zi medycyny, za? liczba rejestrowanych lek?w przeciwwirusowych przekracza liczb? nowych antybiotyk?w. Wynika to ze znacznej potrzeby epidemiologicznej (liczba zaka?onych tylko 3 wirusami – HBV, HCV i HIV przekracza 600 milion?w ludzi na ?wiecie) i du?ych nak?ad?w finansowych, ale przede wszystkim z post?pu biologii molekularnej, wirusologii i nowoczesnych technik syntezy lek?w. Leczenie przeciwwirusowe to stosunkowo nowa ga??? medycyny. Po okresie niepowodze? i sceptycyzmu co do mo?liwo?ci leczenia zaka?e? wirusowych w latach 70. XX w. mia?y miejsce wa?ne sukcesy naukowe w postaci wprowadzenia acyklowiru do leczenia zaka?e? HSV w latach 80. oraz pojawienia si? pierwszych inhibitor?w odwrotnej transkryptazy HIV w latach 90. XX w. Te prze?omowe odkrycia udowodni?y nie tylko mo?liwo?? leczenia ostrych zaka?e? wirusowych, lecz tak?e d?ugotrwa?ej kontroli replikacji w zaka?eniach przewlek?ych, a wi?c stworzy?y szans? na znaczn? popraw? d?ugo?ci i jako?ci ?ycia chorych, np. zaka?onych HIV. Najbardziej spektakularnym osi?gni?ciem w zakresie leczenia przeciwwirusowego by?o wprowadzenie lek?w dzia?aj?cych bezpo?rednio przeciwwirusowo (DAA) przeciwko HCV. Pierwsze leki DAA zarejestrowano w 2011 r., za? ju? w 2016 r. ich skuteczno?? przekracza 95%. Co wa?ne, przewlek?e zapalenie w?troby typu C jest pierwsz? chorob? przewlek??, kt?r? mo?na wyleczy? (doprowadzi? do eliminacji wirusa z ustroju) w wi?kszo?ci przypadk?w w ci?gu 12–24 tygodni, stosuj?c jedynie leki doustne. Jest to sukces znacznie przekraczaj?cy aktualne mo?liwo?ci leczenia innych chor?b przewlek?ych. 5.1. Og?lne zasady leczenia i klasy lek?w przeciwwirusowych Wirusy jako organizmy bytuj?ce obligatoryjnie wewn?trzkom?rkowo nie s? zdolne do replikacji poza zaka?on? kom?rk?, poniewa? korzystaj? ze szlak?w metabolicznych gospodarza. Leki przeciwwirusowe mo?na podzieli? na dzia?aj?ce bezpo?rednio na elementy wirusa, m.in. receptory, enzymy, kwasy nukleinowe i kompleksy replikacyjne oraz po?rednio, m.in. wspomagaj?co na procesy immunologiczne niezb?dne w zwalczaniu zaka?e? wirusowych. 5.1.1. Leki dzia?aj?ce bezpo?rednio przeciwwirusowo Leki dzia?aj?ce bezpo?rednio przeciwwirusowo musz? by? skierowane tylko przeciwko elementom swoistym danego wirusa, co pozwala na ograniczenie ryzyka toksyczno?ci wobec kom?rek gospodarza. Co wi?cej, musz? to by? elementy niezb?dne w replikacji wirusa, o konserwatywnej strukturze, co z kolei zmniejsza ryzyko mutacji w tych regionach i powstawania wariant?w opornych na leczenie (RAV). Wszystkie wirusy maj? pewne etapy cyklu replikacyjnego, kt?rych zahamowanie uniemo?liwia dalsze namna?anie si?. Oczywi?cie niekt?re elementy cyklu replikacyjnego r??ni? si? w zale?no?ci od kwasu nukleinowego wirusa (RNA lub DNA). W du?ym uproszczeniu etapy te to: • przyleganie do b?ony kom?rkowej gospodarza, wi?zanie si? ze swoistym bia?kiem receptorowym i fuzja b?on (attachment); • wnikanie do wn?trza kom?rki i uwalniania kwasu nukleinowego (uncoating); • transkrypcja i translacja przy udziale enzym?w wirusa i gospodarza; • integracja DNA wirusowego z DNA cz?owieka (wyst?puje w przypadku niekt?rych wirus?w koduj?cych odwrotn? transkryptaz?, np. HBV czy HIV); • formowanie cz?stki wirusowej, tzw. kapsydu (assembly); • uwalnianie wirusa z zaka?onej kom?rki (budding). W du?ym skr?cie klasy lek?w przeciwwirusowych opieraj? si? na blokowaniu poszczeg?lnego cyklu replikacji. Istniej? wi?c inhibitory receptor?w i fuzji (np. w zaka?eniach HBV czy HIV), inhibitory koreceptor?w (np. CCR5 w zaka?eniu HIV), inhibitory uwalniania (np. pochodne amantadyny), inhibitory polimerazy (stosowane w wielu zaka?eniach wirusowych, HBV, HCV, HIV, Herpesviridae), inhibitory mRNA wirus?w (tzw. siRNA), inibitory proteazy (HIV, HCV), inhibitory integrazy (HIV) oraz inhibitory uwalniania wirion?w i bia?ek wirusa (HBV). Oczywi?cie r?wnie? unikatowe elementy cyklu replikacyjnego poszczeg?lnych wirus?w mog? s?u?y? jako potencjalne punkty uchwytu nowych lek?w (np. inhibitory cccDNA w zaka?eniu HBV, inhibitory prenylacji w zaka?eniu HDV). Jak wida? kluczowe dla opracowania poszczeg?lnych lek?w jest dok?adne poznanie cyklu replikacyjnego, zbadanie sekwencji aminokwasowej oraz struktury III- i IV-rz?dowej bia?ek wirusa, a tak?e opracowanie wydolnych system?w replikacji in vitro b?d? w modelach zwierz?cych, pozwalaj?ce na szybkie testowanie setek potencjalnych substancji przeciwwirusowych (wysokowydajne badania przesiewowe – HTS). W przypadku przewlek?ych zaka?e? wirusowych, szczeg?lnie przy wirusach o du?ej zmienno?ci genetycznej wynikaj?cej z presji immunologicznej, leczenie przeciwwirusowe stosuje si? w postaci skojarzonej (np. HAART w zaka?eniu HIV). Stosowanie lek?w o r??nych punktach uchwytu utrudnia powstawanie wariant?w lekoopornych poprzez szybk? redukcj? wiremii i podniesienie bariery genetycznej wobec mutacji. Cz?sto ??czone s? inhibitory polimerazy z inhibitorami proteazy, inhibitorami kompleksu replikacyjnego lub fuzji. Dodatkowo stosuje si? r?wnie? substancje zwi?kszaj?ce st??enia lek?w przeciwwirusowych przez hamowanie aktywno?ci w?a?ciwych izoform cytochromu P450 (m.in. CYP3A). Do lek?w takich nale?? rytonawir i kobicystat. Optymalnie od 2 do 4 substancji dzia?aj?cych bezpo?rednio przeciwwirusowo znajduje si? w 1 tabletce (np. kobicystat + elwitegrawir + emtrycytabina + alafenamid tenofowiru w zaka?eniu HIV czy ombitaswir + parytaprewir + rytonawir w zaka?eniu HCV). Post?powanie takie poprawia komfort przyjmowania leku przez chorego, cz?sto umo?liwia stosowanie leku raz na dob? w postaci 1 tabletki. W przypadku lek?w dzia?aj?cych bezpo?rednio przeciwwirusowo niezwykle wa?ny jest ich profil bezpiecze?stwa. Nale?y pami?ta?, ?e leki takie przyjmowane s? d?ugotrwale (do ko?ca ?ycia w zaka?eniu HIV, kilka-kilkana?cie lat w zaka?eniu HBV). Niekt?re z pocz?tkowo stosowanych lek?w przeciwwirusowych (g??wnie nukleozydowych inhibitor?w odwrotnej transkryptazy HIV) zosta?y wycofane w?a?nie z uwagi na toksyczno?? (m.in. toksyczno?? mitochondrialn?, neurotoksyczno??, hepatotoksyczno?? i wywo?ywanie zaburze? gospodarki lipidowej). 5.1.2. Leki dzia?aj?ce po?rednio przeciwwirusowo Nieco mniej rozwini?t?, aczkolwiek stwarzaj?c? du?e nadzieje, strategi? leczenia zaka?e? wirusowych jest immunomodulacja. Stosuje si? przede wszystkim leki dzia?aj?ce na elementy gospodarza zwi?zane z uk?adem immunologicznym (HTA). Og?lnym ograniczeniem tych lek?w jest profil bezpiecze?stwa wynikaj?cy z punktu uchwytu bia?ek gospodarza. Klasycznymi lekami stosowanymi w r??nych zaka?eniach wirusowych s? interferony o dzia?aniu przeciwwirusowym (typ I), g??wnie interferon ?. Aktualnie, cho? coraz rzadziej z uwagi na niekorzystny profil toksyczno?ci, s? wykorzystywane w tzw. postaci pegylowanej (PEG-INF ?), co poprawia ich farmakokinetyk? i pozwala na rzadsze podawanie (1 raz w tygodniu). Cho? po raz pierwszy dzia?anie przeciwwirusowe interferonu zosta?o potwierdzone w 1957 r. (Alick Isaacs i Jean Lindenmann), szczeg??owy mechanizm dzia?ania nadal pozostaje cz??ciowo niejasny. Wykazano dzia?anie przeciwwirusowe wobec HPV, HSV i rinowirus?w, cho? do dzi? interferony s? stosowane przede wszystkim w niekt?rych przypadkach zaka?e? HBV i HCV (znacznie rzadziej). Ich dzia?anie polega na stymulacji przeciwwirusowych gen?w w kom?rkach gospodarza (ISG), do kt?rych nale?? m.in. PKR, MX1, OAS1, APOBEC3G i TRIM5. Interferony wykazuj? r?wnie? moduluj?cy, g??wnie aktywuj?cy, wp?yw na niekt?re kom?rki uk?adu odporno?ciowego, m.in. limfocyty NK i makrofagi. Stosowanie interferon?w jest znacznie ograniczone z uwagi na du?? liczb? dzia?a? niepo??danych (m.in. objawy grypopodobne, neutropenia, zwi?kszone ryzyko zaka?e? bakteryjnych, indukcja lub nasilanie chor?b z autoimmunizacji, zaburzenia nastroju) oraz potrzeb? podawania domi??niowego. Trwaj? prace nad opracowaniem substancji dzia?aj?cych w spos?b zbli?ony do interferonu ?. S? to m.in. agoni?ci receptor?w toll-like (TLR). TLR odgrywaj? kluczow? rol? w rozpoznawaniu obcych antygen?w (bakteryjny lipopolisacharyd, wirusowy RNA), za? ich aktywacja stymuluje przede wszystkim elementy odporno?ci wrodzonej. Wi??e si? z nimi du?e nadzieje w immunoterapii nowotwor?w i chor?b wirusowych (np. HBV, agoni?ci TLR7/8). Immunoterapia jest stosunkowo now?, lecz szybko rozwijaj?c? si? ga??zi? leczenia przeciwwirusowego. Uwa?a si?, ?e b?dzie przydatna szczeg?lnie w leczeniu zaka?e? HIV, HBV i wirusami onkogennymi. Testowane s? mi?dzy innymi inhibitory bia?ek wycie?czenia immunologicznego, np. bia?ka programowanej ?mierci 1 (PD-1), w zaka?eniu HIV i HBV, a tak?e tzw. transfery odporno?ci, czyli przetaczanie swoistych antygenowo limfocyt?w T skierowanych przeciwko antygenom wirusowym i nowotworowym (adoptive transfer of T-cell immunity). Innym wa?nym lekiem dzia?aj?cym przeciwwirusowo jest rybawiryna. Lek ten znany jest od ponad 30 lat, ale mechanizm jego dzia?ania nie zosta? do ko?ca wyja?niony. Wykazuje on dzia?anie przeciwwirusowe wobec licznych wirus?w DNA i RNA, m.in. HCV, HEV, RSV, wirusa grypy czy gor?czki Lassa. W praktyce rybawiryna stosowana jest w leczeniu zaka?e? HCV, HEV i RSV. Wykazuje aktywno?? bezpo?rednio i po?rednio przeciwwirusow?. W?r?d prawdopodobnych mechanizm?w jej dzia?ania bezpo?redniego wymienia si? hamowanie polimerazy wirusa, wp?yw na formowanie RNA oraz wywo?ywanie skumulowanych mutacji wirusowych prowadz?cych do zatrzymania replikacji (error catastrophe). Po?rednio rybawiryna dzia?a jako immunomodulator i inhibitor dehydrogenazy inozynomonofosforanu. W leczeniu przewlek?ego zapalenia w?troby typu C ma znaczenie jako lek dodatkowy w stosunku do innych DAA w populacjach trudnych do leczenia (niewydolno?? w?troby, genotypy HCV-1a i 3). Jej zastosowanie cz??ciowo ogranicza wywo?ywanie hemolizy erytrocyt?w wynikaj?cej z kumulacji rybawiryny i jej pochodnych w erytrocytach spowodowanej aktywnym transportem przezb?onowym. Efekt ten mo?e prowadzi? do jawnej klinicznie niedokrwisto?ci i potrzeby transfuzji krwi. Z uwagi na du?e znaczenie populacyjne oraz modelowy rozw?j terapii przeciwwirusowych poni?ej opisano zasady leczenia zaka?e? HCV, HBV, HIV, wirusem grypy i Herpesviridae. 5.2. Leczenie poszczeg?lnych zaka?e? wirusowych 5.2.1. Leczenie zaka?e? HCV Jak wspomniano wy?ej w ci?gu ostatnich 10 lat w zakresie leczenia przewlek?ego zapalenia w?troby typu C dokonano post?pu niespotykanego dot?d w leczeniu innych chor?b przewlek?ych. Aktualne terapie stwarzaj? mo?liwo?? wyleczenia (eliminacji wirusa z ustroju cz?owieka) u ponad 95% zaka?onych w ci?gu 12–24 tygodni leczenia. Zmienia to postrzeganie tej choroby z ci??kiej choroby przewlek?ej na chorob? ?atwo uleczaln?. Wa?ne jest podkre?lenie faktu, ?e eliminacja czynnika sprawczego (HCV) nie jest r?wnoznaczna z ust?pieniem choroby w jej bardziej zaawansowanych stadiach (marsko?? w?troby, niewydolno?? w?troby). Co prawda w??knienie w?trobowe ulega regresji, ale wci?? nie zdefiniowano punktu, przy kt?rym procesy rozk?adu patologicznej tkanki ??cznej w w?trobie s? nieefektywne, a konsekwencje nadci?nienia wrotnego s? nadal istotne. Jeszcze do niedawna leczeniem z wyboru by?o stosowanie interferonu pegylowanego w skojarzeniu z rybawiryn? przez okres 12 miesi?cy w najcz??ciej spotykanym w Polsce genotypie 1 HCV. Rejestracja dw?ch pierwszych inhibitor?w proteazy HCV (boceprewir, telaprewir) wci?? w skojarzeniu z interferonem i rybawiryn? podnios?a efektywno?? tego skojarzenia do oko?o 75%. Jednak?e dopiero wprowadzenie terapii skojarzonych zawieraj?cych r??ne klasy lek?w przeciwwirusowych doprowadzi?o do mo?liwo?ci leczenia bez interferonu i cz?sto bez rybawiryny ze skuteczno?ci? przekraczaj?c? 95% nawet u chorych z marsko?ci? w?troby. Skuteczno?? leczenia jest definiowana jako niewykrycie HCV-RNA (metod? o czu?o?ci minimum ? 15 IU/ml) w 12. lub 24. tygodniu po zako?czeniu leczenia (trwa?a odpowied? wirusologiczna – SVR12, SVR24). Nowe leki stosowane w zaka?eniu HCV to przede wszystkim sukces biologii molekularnej. Kluczowe znaczenie mia?o opracowanie system?w replikacji HCV in vitro, tzw. replikonu HCV (Bartenschlager i wsp., 1989 r.) oraz poznanie struktury bia?ek odpowiedzialnych za replikacj? HCV (proteazy – NS3/4, polimerazy NS5B i kompleksu replikacyjnego NS5A). Aktualne terapie opieraj? si? na lekach z 3 g??wnych klas – inhibitorach proteazy, inhibitorach polimerazy (nukleotydowych i nienukleozydowych) oraz inhibitorach kompleksu replikacyjnego NS5A [tab. 5.1]. Tabela 5.1. Leki dzia?aj?ce bezpo?rednio przeciwwirusowo (DAA) zarejestrowane w leczeniu przewlek?ego zapalenia w?troby typu C (na podstawie zalece? Polskiej Grupy Ekspert?w HCV). Nie wszystkie aktualnie dost?pne leki s? skuteczne wobec wszystkich genotyp?w HCV (tzw. leki pangenotypowe). Ocena genotypu HCV (GT1-7) stanowi wi?c kluczowy element wyboru terapii. Do innych kryteri?w wp?ywaj?cych na wyb?r schematu terapeutycznego nale?? stopie? upo?ledzenia funkcji w?troby (niewydolno?? narz?du), choroby wsp??istniej?ce (m.in. upo?ledzenie funkcji nerek) oraz inne leki przyjmowane przez chorego (interakcje lekowe). Warto pami?ta?, ?e w du?ej mierze powy?sze parametry zale?? od narz?du, w kt?rym lek jest metabolizowany (w?troba – ombitaswir, parytaprewir, dasabuwir, nerki – sofosbuwir). Aktualnie stosowane schematy terapeutyczne zawieraj? skojarzenia 2–3 lek?w (m.in. inhibitor NS3 + NS5A + NS5B, tzw. terapia 3-DAA, inhibitor NS5A + NS5B, inhibitor NS3 + NS5A). Z uwagi na niezwykle dynamiczny rozw?j tej dziedziny nie przedstawiano w tym opracowaniu aktualnie rekomendowanych schemat?w DAA. Rokrocznie rejestrowane s? nowe leki o coraz wy?szej skuteczno?ci, wi?kszym profilu bezpiecze?stwa i przede wszystkim dzia?aniu pangenotypowym. Polska Grupa Ekspert?w HCV (PGE-HCV) uaktualnia corocznie Rekomendacje leczenia wirusowych zapale? w?troby typu C. S? one dost?pne na stronie Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego (www.pasl.pl (http://www.pasl.pl/)). Aktualne wyzwania dotycz? przede wszystkim mo?liwo?ci leczenia chorych z marsko?ci? w?troby w okresie niewydolno?ci (kategoria C w skali Childa-Pugha), u kt?rych mo?e dochodzi? do dekompensacji w trakcie leczenia. Wa?ne jest, aby tacy chorzy byli leczeni w do?wiadczonych o?rodkach, kt?re ?ci?le wsp??pracuj? z o?rodkami transplantologicznymi. Co wi?cej, dopiero schematy niedawno zarejestrowane, a jeszcze w Polsce niedost?pne (np. sofosbuwir/velpataswir) stwarzaj? mo?liwo?? skutecznego (95% SVR) leczenia chorych zaka?onych genotypem 3a, dotychczas najtrudniejszego w leczeniu. Przypadki nieskuteczno?ci lek?w DAA zwykle wynikaj? z nieprzestrzegania przez chorego re?imu leczenia (pomijanie dawek zwi?ksza ryzyko lekooporno?ci), pojawienia si? wariant?w opornych na leczenie w wyniku presji selekcyjnej i mutacji wirusa (RAV) oraz dzia?a? niepo??danych wymuszaj?cych przerwanie terapii. Nale?y podkre?li?, ?e dzieje si? to u < 1% chorych leczonych lekami najnowszych generacji i zaka?onych genotypem 1 lub 4 HCV. W takich rzadkich przypadkach przydatna mo?e by? ocena genotypowa wyst?powania wariant?w lekoopornych, kt?ra u?atwia optymalny wyb?r schematu kolejnej terapii. 5.2.2. Leczenie zaka?e? HBV W przeciwie?stwie do zaka?e? HCV w zaka?eniach HBV aktualne mo?liwo?ci terapeutyczne nie s? a? tak spektakularne. Przy obecnym stanie wiedzy nie ma sposob?w wyleczenia tego zaka?enia w rozumieniu eliminacji wirusa z ustroju. Wynika to z unikatowego cyklu replikacyjnego HBV, w trakcie kt?rego tworzy on stabilne formy replikacyjne w postaci minichromosomu – cccDNA (kowalentnie zamkni?te koliste DNA). Wykazuje te?, podobnie jak HIV, zdolno?? integracji swoich gen?w z genomem gospodarza. cccDNA powstaje ju? po 24 godzinach od zaka?enia, jest odporne na stosowane aktualnie leczenie przeciwwirusowe, co wi?cej mo?e pozostawa? w zaka?onych hepatocytach przez wiele lat, nawet po utracie antygenu HBs w surowicy. Powy?sze cechy wymuszaj? traktowanie zaka?enia HBV jako zaka?enia latentnego, kt?re mo?e ulega? reaktywacji w stanach obni?onej odporno?ci nawet u os?b HBsAg (?)/anty-HBcIgG (+). W zwi?zku z tym wymagane jest inne podej?cie terapeutyczne skierowane g??wnie na uzyskanie i podtrzymanie pe?nej supresji replikacji (HBV-DNA nieoznaczalne) w trakcie leczenia, co wi??e si? ze znacznym obni?eniem ryzyka rozwoju marsko?ci w?troby i raka w?trobowokom?rkowego, a tak?e zgonu. Optymalnym punktem docelowym leczenia przewlek?ego zapalenia w?troby typu B jest uzyskanie zaniku HBsAg i serokonwersji w uk?adzie HBsAg – HBsAg (?), antyHBsIgG (+), kiedy to mo?liwe jest zaprzestanie leczenia w wi?kszo?ci przypadk?w przewlek?ego zapalenia z ujemnym antygenem HBeAg. W praktyce utrata HBsAg w trakcie leczenia analogami polimerazy HBV jest niezwykle rzadka (< 1% przypadk?w na rok leczenia), w zwi?zku z czym terapia jest wieloletnia, cz?sto trwa do ko?ca ?ycia. Matematyczne modele replikacji HBV wskazuj?, ?e nawet przy korzystnych rokowniczo czynnikach – HBeAg (+), genotyp A, wysoka aktywno?? ALT, starszy wiek, utrata HBsAg wyst?puje po oko?o 20 latach leczenia. Lekami najcz??ciej stosowanymi w leczeniu zaka?e? HBV s? inhibitory polimerazy HBV z grupy analog?w nukleot(z)ydowych (AN). Zatrzymuj? one replikacj? HBV poprzez wbudowanie si? jako fa?szywy nukleotyd, co uniemo?liwia dalsze wyd?u?anie nici DNA (DNA chain termination). Dzia?anie supresyjne AN utrzymuje si? jedynie w trakcie stosowania leku, za? zbyt wczesne przerwanie leczenia prowadzi do wznowienia replikacji HBV u wi?kszo?ci chorych. Stosowane aktualnie inhibitory polimerazy HBV nale?? do dw?ch grup: analog?w nukleozydowych (lamiwudyna – LAM, telbiwudyna – LdT, entekawir – ETV) oraz nukleotydowych (adefowir – ADV, tenofowir – TDF). Analogi nukleot(z)ydowe zwyczajowo dzieli si? r?wnie? na te o s?abym (lamiwudyna, adefowir) oraz o silnym dzia?aniu przeciwwirusowym (entekawir, tenofowir). Podzia? ten wynika nie tylko z szybko?ci uzyskania niewykrywalno?ci HBV-DNA, lecz przede wszystkim z ryzyka powstawania oporno?ci w trakcie leczenia, zwi?zane z tzw. barier? genetyczn? leku. W przypadku lamiwudyny u oko?o 75% leczonych pojawiaj? si? warianty oporne na lek po okresie 5 lat, za? w przypadku adefowiru u oko?o 30%. Warto doda?, ?e obserwuje si? oporno?? krzy?ow? wewn?trz poszczeg?lnych klas. Niepowodzenie terapii lamiwudyn? znacznie zwi?ksza wi?c ryzyko oporno?ci na entekawir. Hipotetycznie r?wnie? niepowodzenie w leczeniu adefowirem zmniejsza wra?liwo?? na tenofowir, jednak?e w praktyce klinicznej nie potwierdzono wyst?powania wariant?w opornych na ten lek, opisuje si? jedynie zmniejszon? wra?liwo??. W zwi?zku z powy?szym rekomenduje si? stosowanie entekawiru lub tenofowiru jako lek?w preferowanych, za? u?ycie lamiwudyny ogranicza si? jedynie do sytuacji szczeg?lnych (np. profilaktyka reaktywacji HBV u chorych poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, najcz??ciej anty-CD20). W przypadku pierwotnej lekooporno?ci lub stwierdzenia prze?omu wirusologicznego zaleca si? ocen? lekooporno?ci HBV. Drug? wa?n? opcj? terapeutyczn? leczenia przewlek?ego zapalenia w?troby typu B jest stosowanie interferonu pegylowanego ?2a (PEG-IFN). G??wn? zalet? podawania interferonu jest jego okre?lony czas leczenia (12 miesi?cy) oraz znacznie wi?ksza szansa na odpowied? serologiczn?. Dodatkowo odpowied? na PEG-IFN w postaci utraty HBsAg zwi?ksza si? z ka?dym rokiem po zako?czeniu terapii, si?gaj?c 12% w 5. roku. Efekt ten wynika nie tylko z immunomodulacji, lecz tak?e z cytolitycznej i niecytolitycznej eliminacji cccDNA. Niedawno opisano nowy mechanizm dzia?ania interferonu ? na cccDNA – przez stymulacj? deaminaz z grupy APOBEC. Czynnikami limituj?cymi stosowanie PEG-IFN s? liczne przeciwwskazania. Zaliczaj? si? do nich m.in. niewyr?wnana marsko?? w?troby, stan po przeszczepieniu narz?d?w, choroby o etiologii autoimmunizacyjnej, depresja (my?li i pr?by samob?jcze), niestabilna choroba serca, niewydolno?? oddechowa, ma?op?ytkowo?? czy neutropenia. Zalecenia terapeutyczne Polskiej Grupy Ekspert?w HBV dost?pne na stronie internetowej www.pasl.pl (http://www.pasl.pl/) sugeruj? rozpoczynanie leczenia przewlek?ego zapalenia w?troby typu B w?a?nie od PEG-IFN przy braku przeciwwskaza?. Dodatkow? zalet? takiego post?powania jest fakt, ?e stosowanie PEG-IFN nie prowadzi do selekcji szczep?w opornych. Warto wspomnie?, ?e najwi?ksz? szans? na uzyskanie utraty HBsAg po leczeniu interferonem maj? osoby zaka?one najcz?stszym w Polsce genotypem A HBV, z podwy?szon? aktywno?ci? ALT i ni?sz? wiremi? HBV. Aktualnie prowadzone s? intensywne badania nad nowymi klasami lek?w przeciwko HBV. Opisanie receptora dla HBV (NTCP – kotransporter taurocholanu sodu) w 2012 r. da?o podstawy do opracowania inhibitora wej?cia (Myrcludex), pozostaj?cego w finalnej fazie bada? klinicznych. Spo?r?d innych nowych klas warto wymieni? inhibitory bia?ka rdzeniowego HBV, czy te? inhibitory uwalniania HBsAg. Dalsze prace pozwol? na wprowadzenie w przysz?o?ci terapii skojarzonych sk?adaj?cych si? z r??nych klas lek?w. Jednak dopiero odkrycie skutecznych lek?w degraduj?cych cccDNA stworzy mo?liwo?ci wyleczenia zaka?enia HBV. W najbli?szych latach oczekuje si? znacznego post?pu w tym zakresie. 5.2.3. Leczenie zaka?enia HIV Leczenie antyretrowirusowe (ARV) zaka?enia HIV pozostaje jednym z wi?kszych wyzwa? terapii przeciwwirusowej. Obecno?? polimerazy o aktywno?ci odwrotnej transkryptazy (integracja), du?a sk?onno?? do mutacji, szybki rozsiew zaka?enia w tkankach i narz?dach przez zaka?one kom?rki limfatyczne oraz post?puj?ca degeneracja uk?adu odporno?ciowego utrudniaj? leczenie zaka?enia HIV. Znacz?ce post?py w leczeniu tego schorzenia pozwoli?y jednak na zr?wnanie oczekiwanej d?ugo?ci ?ycia zaka?onych HIV z populacj? og?ln?, zw?aszcza w przypadku wczesnego rozpocz?cia terapii. Rozw?j terapii antyretrowirusowej stanowi? te? przyk?ad i bodziec do odkrycia skutecznych lek?w w innych zaka?eniach wirusowych (HBV, HCV). Pierwsze leki antyretrowirusowe nale??ce do nukleoz(t)ydowych inhibitor?w odwrotnej transkryptazy (NRTI) zarejestrowano ju? w latach 80. i 90. XX w. (zydowudyna 1987 r., dydanozyna 1991 r., zalcytabina 1992 r., stawudyna 1994 r., lamiwudyna 1995 r). Dalszy rozw?j kolejnych klas m.in. inhibitor?w proteazy (PI) oraz nienukleozydowych inhibitor?w (NNRTI) da?y podstaw? do stworzenia skojarzonej terapii antyretrowirusowej o wysokiej aktywno?ci (HAART). Dalsze klasy lek?w antyretrowirusowych obejmuj?ce inhibitory fuzji (FI), inhibitory koreceptora CCR-5 i inhibitory integrazy (InI) poszerzy?y spektrum mo?liwych do wykorzystania substancji do 27 lek?w [tab. 5.2]. Pozwalaj? one na skuteczne blokowanie wszystkich kluczowych element?w cyklu replikacyjnego. Ka?da nowa generacja lek?w wi??e si? z wy?szym profilem bezpiecze?stwa i wygodniejszym stosowaniem (optymalnie raz na dob?). Co wi?cej, powsta?y ju? preparaty zawieraj?ce 3–4 leki ARV w 1 tabletce przyjmowanej raz na dob?. Zdecydowanie poprawia to komfort ich przyjmowania i obni?a odsetek opuszczonych dawek lek?w (adherence). Og?lna zasada wyboru terapii ARV polega na po??czeniu 2 lek?w z klasy NRTI (backbone) z jednym NNRTI, PI lub InI. Wyb?r terapii jest uzale?niony od skuteczno?ci schematu i zaawansowania zaka?enia HIV, a tak?e wyst?powania chor?b wsp??istniej?cych i potencjalnych interakcji z innymi lekami przyjmowanymi przez chorego. W znacznym stopniu jest r?wnie? uwarunkowany profilem dzia?a? niepo??danych lek?w. Przyk?adowo niekt?re NRTI mog? powodowa? nefrotoksyczno?? i hepatotoksyczno??, NNRTI hepatotoksyczno??, neurotoksyczno?? i reakcje nadwra?liwo?ci, a PI zaburzenia lipidowe i czynno?ci przewodu pokarmowego. Najbezpieczniejsze i powoduj?ce najszybsz? redukcj? wiremii HIV s? inhibitory integrazy. W przypadku leczenia ARV niezmiernie wa?na w ocenie skuteczno?ci jest nie tylko adherencja chorego, lecz r?wnie? analiza i monitorowanie powstawania wariant?w opornych na leczenie. Leczenie ARV jako bardzo z?o?one powinno by? prowadzone w wyspecjalizowanych o?rodkach. Pomocne s? regularnie uaktualniane Zalecenia Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS, dost?pne na stronie internetowej www.ptnaids.pl (http://www.ptnaids.pl/). Na koniec nale?y podkre?li?, ?e pomimo dost?pno?ci tak du?ej liczby lek?w zaka?enie HIV, podobnie jak zaka?enie HBV, jest nieuleczalne przy obecnym stanie wiedzy. W zwi?zku z tym g??wnymi celami leczenia pozostaj? redukcja ?miertelno?ci i wyd?u?enie ?ycia zaka?onych, a tak?e zapobieganie transmisji HIV w ?rodowisku. Cele te realizuje si? nie tylko poprzez uzyskanie g??bokiej supresji replikacji HIV, lecz r?wnie? przez przywr?cenie funkcji uk?adu odporno?ciowego wyra?onej wzrostem liczby limfocyt?w T CD4+, optymalnie do warto?ci prawid?owych. Tabela 5.2. Wykaz lek?w zarejestrowanych w leczeniu zaka?enia HIV (na podstawie Zalece? Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS). 5.2.4. Leczenie grypy Leczenie grypy jest kolejnym modelowym przyk?adem dynamicznego rozwoju leczenia przeciwwirusowego, wynikaj?cego przede wszystkim z du?ego znaczenia zdrowotnego tej wirusowej choroby epidemicznej. ?wiatowa Organizacja Zdrowia szacuje, ?e rocznie na ?wiecie dochodzi do 3–5 milion?w zachorowa? oraz do 250 000–500 000 zgon?w zwi?zanych z zaka?eniem wirusem grypy. Co wi?cej du?a zmienno?? genetyczna wirusa (m.in. grypa ?wi?ska H1N1, grypa ptasia H5N1) wymaga regularnego doskonalenia stosowanych lek?w. W leczeniu grypy stosuje si? dwie grupy lek?w – pochodne adamantanu (amantadyna, rymantadyna) oraz nowsze inhibitory neuraminidazy (oseltamiwir, zanamiwir i peramiwir). Od 2006 r. nie zaleca si? stosowania pochodnych adamantanu z uwagi na ich ograniczone spektrum (grypa A) oraz narastaj?ce przypadki szczep?w opornych (m.in. H3N2). Inhibitory neuraminidazy s? skuteczne wobec grypy A i B, cho? ju? w 2008 r. opisano wyst?powanie szczep?w opornych. Leki te hamuj? kluczowy dla replikacji wirusa grypy enzym – neuraminidaz?. Mog? by? stosowane nie tylko w leczeniu, lecz tak?e w profilaktyce. Nale?y podkre?li?, ?e stosowanie inhibitor?w neuraminidazy powinno by? wdro?one jak najszybciej od momentu wyst?pienia pierwszych objaw?w (do 48 godzin, optymalnie w ci?gu pierwszych 12 godzin). Trzeba te? poinformowa? chorych o potencjalnych dzia?aniach niepo??danych (nudno?ci, wymioty, b?le g?owy – oseltamiwir, oraz skurcz oskrzeli – zanamiwir). Badania kliniczne z zastosowaniem oseltamiwiru wskazuj?, ?e stosowanie profilaktyczne tego leku zmniejsza 2–3-krotnie ryzyko wyst?pienia grypy, za? lecznicze znacz?co obni?a czas trwania choroby (z 95 do 53 godzin) i zmniejsza jej ci??ko??. Co wi?cej oseltamiwir mo?e by? te? stosowany u dzieci < 1. roku ?ycia. Najnowszym lekiem przeciwko grypie jest zarejestrowany w USA w 2014 r. (w trakcie rejestracji w Europie) peramiwir. Jest to inhibitor neuraminidazy stosowany do?ylnie w jednym podaniu (600 mg), co mo?e mie? du?e znaczenie u chorych z ci??kim przebiegiem, m.in. nieprzytomnych. Trwaj? dalsze prace nad rozwojem nowych lek?w, badany jest m.in. laninamiwir, kt?ry mo?na b?dzie stosowa? w pojedynczej dawce wziewnej, ze skuteczno?ci? zbli?on? do oseltamiwiru. Bardziej szczeg??owo leczenie grypy opisano na str. 159. 5.2.5. Leczenie zaka?e? Herpesviridae Rodzina Herpesviridae (tzw. herpeswirusy) zawiera ponad 100 gatunk?w wirus?w DNA (8 patogennych dla cz?owieka), o du?ym rozpowszechnieniu w populacji i wa?nym znaczeniu klinicznym, szczeg?lnie w stanach deficytu immunologicznego. Do rodziny tej zalicza si? m.in. wirusy opryszczki pospolitej (HSV-1 i HSV-2), wirusa ospy wietrznej i p??pa?ca (VZV), wirusa Epsteina-Barr (EBV), wirusa cytomegalii (CMV) oraz wirusa mi?saka Kaposiego (KSHV). W wi?kszo?ci tych zaka?e? istnieje mo?liwo?? leczenia przeciwwirusowego analogami nukleozydowymi lub nukleotydowymi. Wyb?r leku i schemat leczenia zale?y od zaj?tego narz?du, ci??ko?ci zaka?enia oraz stopnia upo?ledzenia odporno?ci. Ich szczeg??owe om?wienie przekracza obj?to?? tego rozdzia?u. Analogi nukleoz(t)ydowye dzia?aj? przez hamowanie wirusowej polimerazy DNA i zatrzymywanie transkrypcji (chain termination). Zwykle leki te zanim osi?gn? form? aktywn? musz? przej?? przez etapy fosforylacji (np. acyklowir 3-krotnie). W leczeniu zaka?e? wirusem opryszczki pospolitej oraz ospy wietrznej i p??pa?ca stosuje si? acyklowir (do?ylnie, doustnie, miejscowo), walacyklowir (stosowany doustnie prolek), famcyklowir (doustnie) oraz jego aktywny metabolit pencyklowir (miejscowo). W zaka?eniach opornych na acyklowir mo?na stosowa? cydofowir i foskarnet. Leczenie zaka?enia CMV, cz?sto wyst?puj?cego w stanach zaburzonej odporno?ci (zaka?enie HIV, stan po przeszczepieniu narz?d?w, immunosupresja) wymaga podawania gancyklowiru (do?ylnie lub doustnie) lub jego doustnego proleku – walgancyklowiru, za? w przypadkach oporno?ci foskarnetu (do?ylnie) lub cydofowiru (do?ylnie – zapalenie siatk?wki w przebiegu AIDS). Trwaj? prace nad nowymi lekami przeciwko wirusom z rodziny Herpesviridae, maj?cymi inne punkty uchwytu w cyklu replikacyjnym. Najbardziej zaawansowane badania dotycz? prytelwiru w zaka?eniach HSV-1 i HSV-2. Lek ten blokuje syntez? wirusowego DNA poprzez hamowanie kompleksu helikazy-prymazy. Pi?miennictwo 1. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspert?w HCV (www.pasl.pl (http://www.pasl.pl/)). 2. Zalecenia Terapeutyczne Polskiej Grupy Ekspert?w HBV (www.pasl.pl (http://www.pasl.pl/)). 3. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (www.ptnaids.pl (http://www.ptnaids.pl/)). 4. Profilaktyka i leczenie grypy. Wytyczne Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce (https://klrwp.pl (https://klrwp.pl/)). 6 Leczenie grzybic uk?adowych i zlokalizowanych Zenon Czuba W ostatnich dziesi?cioleciach obserwuje si? wy?sz? cz?sto?? uk?adowych zaka?e? grzybiczych zwi?zanych z post?pem medycyny w zakresie transplantacji narz?d?w, ingerencj? w uk?ad odporno?ciowy, wyd?u?eniem czasu prze?ycia chorych z upo?ledzeniem uk?adu odporno?ciowego, wprowadzeniem bardziej inwazyjnych metod diagnostycznych i terapeutycznych oraz stosowaniem antybiotyk?w charakteryzuj?cych si? szerokim spektrum dzia?ania. Ponadto cz??ciej diagnozuje si? u pacjent?w nowe patogeny i szczepy lekooporne. Mo?e to zwi?kszy? ryzyko wyst?pienia inwazyjnej grzybicy, a tym samym zwi?kszy? ?miertelno?? z powodu zaka?e? grzybiczych. 6.1. Patogeneza i etiologia inwazyjnych zaka?e? grzybiczych W zale?no?ci od lokalizacji zaka?enia grzybicze mo?na podzieli? na powierzchowne (obejmuj?ce sk?r? i b?ony ?luzowe), narz?dowe (uk?adowe) oraz zlokalizowane (np. rog?wka oka). Zaka?enia uk?adowe cz?sto przebiegaj? z zaka?eniem uog?lnionym i fungemi?. Rozw?j zaka?e? dro?d?akami i grzybami ple?niowymi jest zale?ny od wielu czynnik?w. G??wnie od zaburze? funkcji uk?adu odporno?ciowego, istniej?cego procesu chorobowego, jako?ci ?rodowiska zewn?trznego oraz stosowanych metod leczenia. Jedne z wa?niejszych czynnik?w sprzyjaj?cych rozwojowi grzybicy stanowi? d?ugotrwa?a neutropenia < 0,5 ? 10 /l oraz zaburzenia funkcji neutrofil?w (np. przewlek?a choroba ziarniniakowa) i limfopenia CD4+ (np. w AIDS). Innymi czynnikami, poza wrodzonymi i nabytymi deficytami odporno?ci, mog? by? radio- i chemioterapia stosowane w chorobach nowotworowych, uszkodzenie sk?ry i b?on ?luzowych, a tak?e przewlek?e przyjmowanie glikokortykosteroid?w, lek?w immunosupresyjnych czy antybiotyk?w. Ponadto zaka?eniom grzybiczym mog? sprzyja? cewniki do?ylne, zabiegi chirurgiczne w obr?bie jamy brzusznej i klatki piersiowej oraz niewydolno?? i zaburzenia funkcji narz?d?w w przebiegu wielu chor?b (np. cukrzyca, przewlek?a obturacyjna choroba p?uc). Najwi?ksz? grup? ryzyka s? noworodki i osoby starsze. Cz?sto?? grzybic uk?adowych po przeszczepach allogenicznych kom?rek krwiotw?rczych mo?e wynosi? 10–20%, a w przypadku terapii pacjent?w w ostrych bia?aczkach – 10%. ?miertelno?? w grzybicach narz?dowych si?ga 30–70%. Spo?r?d oko?o 250 000 opisanych gatunk?w grzyb?w (szacowana liczba gatunk?w wynosi od 3,5 do 5,1 miliona) tylko oko?o 200 mo?na powi?za? z chorobami grzybiczymi u ludzi. Wiedza dotycz?ca mechanizm?w patogenetycznych infekcji grzybiczych pozostaje ograniczona. 6.1.1. Grzyby pierwotnie patogenne Stosunkowo niewiele gatunk?w grzyb?w jest dostatecznie zjadliwych, aby uzna? je za patogeny pierwotne (tzw. prawdziwe patogeny). Takie drobnoustroje powinny wykazywa? zdolno?? do skutecznego zaka?ania zdrowego gospodarza ze sprawnym uk?adem odporno?ciowym. Do pierwotnie patogennych mo?na zaliczy? 4 dymorficzne gatunki grzyb?w workowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii i Histoplasma capsulatum, a tak?e Paracoccidioides brasiliensis. Wdychanie du?ego inokulum konidi?w powy?szych grzyb?w przez zdrowego cz?owieka ze sprawnym uk?adem odporno?ciowym mo?e spowodowa? kolonizacj? i rozprzestrzenienie si? grzyb?w w organizmie gospodarza. Z tego wynika, ?e wi?kszo?? pierwotnych patogen?w mo?e by? r?wnie? patogenami oportunistycznymi. Najci??sze postacie zaka?e? z udzia?em tych patogen?w wyst?puj? u ludzi z zaburzon? funkcj? uk?adu odporno?ciowego. Wszystkie pierwotne patogenne grzyby zaka?aj? uk?ad oddechowy. Grzyby te w ?rodowisku naturalnym wytwarzaj? stan saprofityczny cechuj?cy si? nitkowatymi, podzielonymi grzybniami i bytuj? w glebie lub gnij?cych ro?linach. Stan paso?ytniczy umo?liwia im wzrost w temperaturze 37°C i rozmna?anie bezp?ciowe w niszach b?ony ?luzowej uk?adu oddechowego gospodarza. Dymorfizm pozwala im prawdopodobnie na pokonanie niekorzystnych warunk?w ?rodowiska gospodarza. 6.1.2. Grzyby oportunistyczne W indukcji choroby z udzia?em grzyb?w oportunistycznych du?e znaczenie ma stan uk?adu odporno?ciowego gospodarza. Najcz??ciej s? to zaka?enia endogenne, w odr??nieniu od grzyb?w pierwotnie patogennych, przy kt?rych zwykle dochodzi do zaka?enia egzogennego. W?r?d grzyb?w oportunistycznych najcz??ciej odpowiedzialnych za grzybice uk?adowe mo?na wymieni? Candida spp., Cryptococcus neoformans i Aspergillus spp. Candida spp. Candida spp. s? najpowszechniej wyst?puj?cymi oportunistycznymi patogenami dro?d?opodobnymi i zajmuj? 4. miejsce w?r?d drobnoustroj?w izolowanych z krwi w szpitalach w USA i 8. miejsce w Europie. Najcz??ciej stwierdza si? zaka?enia C. albicans. Inne gatunki patogenne to C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei i C. glabrata. Uk?adowe postacie zaka?e? to m.in. fungemia, zapalenie p?uc, zapalenie opon m?zgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, zapalenie ga?ki ocznej, zapalenie w?troby czy zapalenie nerek. ?miertelno?? wskutek tych zaka?e? mo?e si?ga? 40–80%. Candida albicans maj? zdolno?? do tworzenia z owalnych blastospor (faza dro?d?owa, faza Y – yeast) pseudostrz?pek (faza mycelialna – M). Zdolno?? do dymorfizmu C. albicans by?a wykorzystywana dawniej, jako test filamentacji, do potwierdzenia obecno?ci tego dro?d?aka. Do czynnik?w indukuj?cych wzrost w formie mycelialnej nale?? m.in. temperatura co najmniej 37°C, cukry (glukoza, galaktoza, fruktoza), N-acetyloglukozamina (pH > 4,5), prolina (pH > 5), surowica krwi (stosowana jako induktor w te?cie filamentacji), pH = 6–8 czy ludzk? krew pozbawion? leukocyt?w. Blastospory s? hydrofilowe w odr??nieniu od pseudostrz?pek, kt?re s? hydrofobowe. St?d wi?ksz? zdolno?? do rozsiewu w p?ynach ustrojowych maj? formy dro?d?akowe. Ponadto powstaj?ca forma mycelialna charakteryzuje si? tigmotropizmem (wra?liwo?? na bod?ce), co pozwala na wzrost wzd?u? bruzd czy uszkodze? i mo?e u?atwi? naciekanie powierzchni nab?onka. Prze??czanie fenotypowe C. albicans w kierunku jednego z morfotyp?w umo?liwia lepsze dostosowanie si? tego dro?d?aka do warunk?w ?rodowiska. Dzi?ki zdolno?ci do dymorfizmu formy dro?d?opodobne mog? utrudni? mechanizm fagocytozy. Blastospory sfagocytowane przez makrofaga mog? go zniszczy?, je?eli po poch?oni?ciu zostanie zainicjowany wzrost filamentarny kom?rek grzyba. Spo?r?d dro?d?ak?w z rodzaju Candida najsilniejsze w?a?ciwo?ci adhezyjne do kom?rek zaka?onego organizmu wykazuje C. albicans. Adhezja umo?liwia pozostanie grzyba w okre?lonym miejscu, przeciwdzia?aj?c naturalnym procesom oczyszczaj?cym i mo?e by? jednym z czynnik?w zjadliwo?ci kom?rek grzybiczych. Trwa?e wi?zanie kom?rki grzybiczej jest mo?liwe za pomoc? odpowiednich adhezyn grzyba odpowiadaj?cych okre?lonym receptorom na kom?rce gospodarza. Na powierzchni C. albicans znajduj? si? delikatne fibryle, zbudowane z glikoprotein, kt?re mog? uczestniczy? w adhezji. W sk?ad wielowarstwowej ?ciany kom?rkowej wchodz? g??wnie mannan i polimery mannozy, ?-glukan i chityna, kt?re stanowi? 80–90% jej element?w, a tak?e w mniejszej ilo?ci bia?ka i lipidy. Zewn?trzna warstwa ?ciany zwi?zana jest z mikrobifibrylarnymi polimerami. Mo?e prezentowa? jednostki molekularne homogeniczne lub heterogeniczne (fimbrie i skupiska cz?steczek receptoropodobnych), kt?re mog? by? uwalniane do ?rodowiska. Dotychczas zidentyfikowano u Candida 2 grupy bia?ek ?ciany kom?rkowej (bia?ka ?ciany kom?rki ??cz?ce si? z glikozylofosfatydyloinozytolem) i bia?ka niepodobne do GPI-CWP. Bia?ka GPI-CWP to Als (1–9) i Hwp1. Bia?ka Als s? rozmieszczone r?wnomiernie na powierzchni kom?rki i ??cz? si? ze ?cian? kom?rkow? za pomoc? ?-1,6-glukanu. Bior? te? udzia? w interakcji mi?dzy kom?rk? grzyba i kom?rk? gospodarza. Bia?ko Hpw1 jest mannoprotein? i stabilizuje proces adhezji grzyb?w do ludzkich kom?rek nab?onkowych. Koniec aminowy tego bia?ka zawiera substraty transglutaminazy, dzi?ki czemu tworz? si? stabilne po??czenia w obr?bie jamy ustnej. Do bia?ek niepodobnych do GPI-CWP zalicza si? bia?ka Int1, Mnt1 i Pmt1. Bia?ko Int1 to bia?ko powierzchowne wp?ywaj?ce na przyleganie blastospor, natomiast bia?ka Mnt1 i Pmt1 s? mannozylotransferazami odpowiedzialnymi za modyfikowanie bia?ek w procesie przylegania. Candida albicans mog? r?wnie? adherowa? do r??nych typ?w kom?rek nab?onkowych, kom?rek ?r?db?onka, p?ytek krwi, erytrocyt?w, leukocyt?w i biopolimer?w. Mog? ??czy? si? z receptorami rozpuszczalnymi bogatymi w prolin?, zwi?kszaj?c adhezj? do hydroksyapatytu pokrytego ?lin?, a tak?e mog? si? ??czy? z innymi bia?kami obecnymi w surowicy krwi (albumina, fibrynogen, transferyna, bia?ka kompleksu dope?niacza). W?a?ciwo?ci chorobotw?rcze C. albicans uwarunkowane s? ponadto ich zdolno?ci? do produkcji enzym?w u?atwiaj?cych inwazj? w g??b tkanek, takich jak fosfolipaza (PLA–PLD), lipaza (Lip 1–10), fosfomannoesteraza, proteaza aspartylowa (SAP 1–10) i enzymy hydrolityczne. Najwi?ksz? rol? w wirulencji odgrywaj? zewn?trzkom?rkowe proteazy i hydrolazy, kt?re wspomagaj? proces adhezji kom?rek grzybiczych do nab?onka kom?rek gospodarza, powoduj?c jego uszkodzenia. Degraduj? te? immunoglobuliny, cytokiny i bia?ka kompleksu dope?niacza, a tak?e mog? zaburza? funkcje granulocyt?w wieloj?drzastych. Wy?sza aktywno?? proteolityczna szczepu mo?e korelowa? z wi?ksz? jego zdolno?ci? do kolonizacji tkanek. Ponadto lipidy i bia?ka, jako sk?adniki b?on kom?rkowych gospodarza, nara?one s? na enzymatyczny atak ze strony drobnoustroj?w. Kwa?ne proteazy produkowane przez C. albicans chroni? je przed fagocytoz? poprzez cytoliz? makrofag?w. Ekspresja gen?w i produkcja enzym?w zale?? od warunk?w ?rodowiska bytowania grzyb?w, czyli temperatury, pH i obecno?ci bia?ek. Proteazy SAP 1–6 zaanga?owane s? w proces adhezji blastospor. Proteazy SAP 4–6 wyst?puj? przede wszystkim u form strz?pkowych, umo?liwiaj? im prze?ycie i uwolnienie si? z kom?rek makrofag?w. Odgrywaj? te? rol? w zaka?eniach inwazyjnych systemowych. Proteazy mog? uwalnia? prozapalne cytokiny z ich prekursor?w, aktywowa? proteazy gospodarza oraz inaktywowa? inhibitory proteaz. Enzymy lipolityczne, szczeg?lnie we wczesnym etapie zaka?enia, mog? degradowa? lipidy, dostarczaj?c sk?adnik?w do adhezji dro?d?ak?w do kom?rek gospodarza i dalszego wzrostu. Lizofosfolipazy (produkt C. albicans) uszkadzaj? kom?rki b?on ?luzowych gospodarza i u?atwiaj? penetracj? grzyb?w w g??b tkanek. Inne enzymy, np. hydrolityczne, rozk?adaj? zwi?zki wielkocz?steczkowe, u?atwiaj?c adhezj? i kolonizacj?, a hydrolazy zapewniaj? przetrwanie grzybom w tkankach, uczestnicz?c w degradacji bia?ek zaka?onego organizmu, co u?atwia przyleganie form inwazyjnych grzyba. Fosfolipazy PLC i PLD bior? udzia? w morfogenezie grzyba. Candida albicans w okre?lonych warunkach, np. na powierzchni kaniul ?ylnych, mo?e tworzy? przestrzenne struktury nazywane biofilmem. Grzyby w takiej strukturze s? zabezpieczone przed dzia?aniem lek?w przeciwgrzybiczych, a fragmenty biofilmu po oderwaniu mog? stanowi? przyczyn? fungemii. Wymusza to cz?st? wymian? takich cewnik?w. Ponadto C. albicans, tworz?c struktur? biofilmu, mo?e wsp??pracowa? nie tylko z kom?rkami tego samego gatunku, ale tak?e z obecnymi w danym ?rodowisku bakteriami. Na przyk?ad obecny w strukturze biofilmu Pseudomonas aeruginosa mo?e wytwarza? lakton 12-w?glowej acylohomoseryny, kt?ry jest czynnikiem sygna?owym quorum-sensing i moduluje wzrost C. albicans do formy micelarnej. Nosicielstwo Candida szacuje si? na 25–50% populacji os?b zdrowych. Drobnoustroje te stanowi? cz??? normalnej flory jamy ustnej. Z tego C. albicans odpowiada za 70–80% izolat?w. Nosicielstwo ro?nie szczeg?lnie u pacjent?w hospitalizowanych, korzystaj?cych z protez dentystycznych, zaka?onych HIV, poddawanych chemioterapii przeciwnowotworowej, leczonych antybiotykami i u dzieci. Ponadto grzyby te mo?na cz??ciej izolowa? z przewodu pokarmowego w sytuacjach ograniczonej sprawno?ci uk?adu odporno?ciowego. Oznacza to, ?e ?r?d?em Candida od zmian zlokalizowanych na powierzchni sk?ry i b?onach ?luzowych do rozsiewu w krwi jest cz?owiek. St?d najcz??ciej dochodzi do zaka?e? endogennych. Jest to zwi?zane ze zwi?kszonym wzrostem Candida w ich ?rodowisku komensalnym oraz naruszeniem ci?g?o?ci tkanek i nasileniem rozsiewu tych grzyb?w w organizmie. Do zaka?enia egzogennego dochodzi poprzez przekazanie dro?d?ak?w do organizmu pacjenta wraz ze ska?onymi p?ynami, sprz?tem, zastawkami serca czy narz?dami do transplantacji. Zaka?enie mo?e r?wnie? zosta? przeniesione przez personel medyczny na pacjenta i z pacjenta na pacjenta. Problem zaka?e? egzogennych jest szczeg?lnie wa?ny na oddzia?ach intensywnej terapii. Szerokie profilaktyczne i lecznicze stosowanie w ostatnich latach lek?w z grupy azoli spowodowa?o spadek cz?sto?ci zaka?e? C. albicans przy wzro?cie cz?sto?ci zaka?e? opornymi szczepami C. krusei i C. glabrata. Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans to kulisty lub owalny, otoczkowy, dro?d?opodobny grzyb. Namna?a si? przez p?czkowanie. Po barwieniu negatywnym tuszem chi?skim kom?rki wykazuj? grub?, polisacharydow? otoczk?, kt?ra zawiera melanin?. Strz?pek lub grzybni zazwyczaj si? nie spotyka. Rezerwuarem grzyba jest zazwyczaj gleba zanieczyszczona ptasimi odchodami, z kt?rej drog? wziewn? drobnoustroje przedostaj? si? do dr?g oddechowych cz?owieka. Cryptococcus neoformans var. grubii najcz??ciej wyst?puje w klimacie tropikalnym i subtropikalnym, w po??czeniu z eukaliptusami. Cryptococcus neoformans var. neoformans i C. neoformans var. grubii s? przyczyn? oportunistycznych zaka?e?, kt?re najcz??ciej dotycz? os?b z os?abionym uk?adem odporno?ciowym. Kryptokokoza mo?e wyst?powa? pod postaci? p?ucn? i (cz??ciej) jako zaka?enie OUN, gdy? Cryptococcus neoformans wykazuje du?e powinowactwo do uk?adu nerwowego. Bardzo ci??ki przebieg tej choroby obserwuje si? w AIDS. Rozsiana posta? choroby obejmuje zmiany sk?rne (10–15%) imituj?ce mi?czaka zaka?nego. Ponadto mog? wyst?powa? zmiany oczne, kostne i stercza. Nieleczone kryptokokowe zapalenie opon m?zgowo-rdzeniowych i inne rozsiane kryptokokozy s? najcz??ciej ?miertelne. Aspergillus spp. Aspergillus spp. wzrasta w hodowli w postaci ple?ni. Kolonie s? zabarwione na r??ne kolory, m.in. czarny, br?zowy, zielony, ???ty czy bia?y. Kolor kolonii zale?y od warunk?w hodowli i gatunku. Kropidlaki w przyrodzie s? bardzo powszechne. Mog? wyst?powa? w glebie, rozk?adaj?cej si? materii, w zbiornikach wodnych i w powietrzu. Obraz aspergilozy ma zwi?zek z nadwra?liwo?ci? na alergeny tego kropidlaka. Zmiany dotycz? przede wszystkim uk?adu oddechowego, zatok przynosowych i sk?ry. Rozwijaj?ce si? zaka?enie mo?e prowadzi? do powstania grzybniaka kropidlakowego. Aspergiloza mo?e towarzyszy? innym chorobom, np. podstawowej chorobie p?uc. Postacie inwazyjnej aspergilozy przechodz? od powierzchniowych do inwazyjnych chor?b. Mog? wyst?powa? na tle ?agodnej immunosupresji (niskie dawki steroid?w). Inwazyjna p?ucna aspergiloza oraz rozsiana aspergiloza to choroby wyniszczaj?ce. Najcz??ciej wyst?puj? u chorych z powa?nymi zaburzeniami odporno?ci i pomimo leczenia charakteryzuj? si? wysok? ?miertelno?ci?, si?gaj?c? nawet 70%. 6.1.3. Inne grzyby W ostatnich latach ro?nie cz?sto?? zaka?e? z udzia?em innych rodzaj?w grzyb?w, m.in. Fusarium, Trichosporon i Scedosporium. U chorych z objawowym AIDS cz?sto dochodzi do zaka?enia Pneumocystis jirovecii, patogenem w przesz?o?ci zaliczanym do pierwotniak?w. 6.2. Diagnostyka zaka?e? grzybiczych Objawy kliniczne nie zawsze s? specyficzne dla zaka?e? grzybiczych i wymagaj? wykrycia czynnika etiologicznego. D?ugotrwa?e stany gor?czkowe u chorego z neutropeni? i nieskuteczne stosowanie antybiotyk?w mo?e jedynie wskazywa? na potencjalne zaka?enie grzybicze. Pomocne w ocenie klinicznej pacjenta m.in. ze zmianami w drogach oddechowych s? techniki obrazowania, np. RTG i tomografia komputerowa (szczeg?lnie wysokiej rozdzielczo?ci). W pobieranych od pacjent?w materia?ach diagnostycznych grzyby mog? wyst?powa? w niewielkich ilo?ciach czy jako r??ne morfotypy. W diagnostyce cz?sto s? stosowane metody mikroskopowe, kt?re wymagaj? du?ego do?wiadczenia osoby oceniaj?cej, a tak?e odpowiedniego pobrania i przygotowania pr?bki, np. hydrolizy innych element?w morfotycznych w preparacie za pomoc? 10% roztworu KOH, aby uwidoczni? elementy kom?rek grzyb?w. Bardzo cz?sto stosuje si? technik? kontrastu fazowego lub techniki mikroskopii fluorescencyjnej. Grzyby wytwarzaj?ce otoczki wymagaj? barwienia negatywnego grubo zdyspergowanym barwnikiem (tusz lub nigrozyna). Pozytywny wynik badania mikroskopowego jest potwierdzeniem rozpoznania grzybicy. Mo?na r?wnie? wykorzysta? pod?o?a mikologiczne do hodowli grzyb?w z posianych pr?bek. Inn? metod? wykrywania grzyb?w jest reakcja ?a?cuchowej polimerazy (PCR). Pomimo korzy?ci p?yn?cych z szybkiej identyfikacji grzyba ta technika wymaga du?ej ostro?no?ci, ze wzgl?du na mo?liwo?? kontaminacji pr?bek grzybami pochodz?cymi z otoczenia. Do rozpoznawania zaka?e? grzybiczych wykorzystuje si? tak?e metody serologicznej identyfikacji antygen?w grzyb?w. Po ustaleniu obecno?ci okre?lonego gatunku grzyba kolejnym etapem jest ocena jego lekowra?liwo?ci. Niestety pozytywne posiewy uzyskuje si? tylko u 2–50% chorych z potwierdzon? grzybic?. Z metod serologicznych najwi?ksze znaczenie maj? testy wykrywaj?ce ?-D-glukan i galaktomannan oraz mannan, enolaz? i D-arabinitol. Oznaczenia najcz??ciej przeprowadza si? stosuj?c metody immunoenzymatyczne (ELISA). 6.3. Leczenie zaka?e? grzybiczych 6.3.1. Leki przeciwgrzybicze Leki przeciwgrzybicze ze wzgl?du na zdolno?? do penetracji organizmu mo?na podzieli? na dzia?aj?ce og?lnoustrojowo i miejscowo. Jednym z wa?niejszych lek?w, nale??cych do grupy polien?w, jest amfoterycyna B, kt?ra wi???c si? do ergosterolu i w mniejszym zakresie do cholesterolu ?ciany kom?rkowej grzyb?w, indukuje jej uszkodzenie. Zakres dzia?ania tego leku jest szeroki i obejmuje wiele rodzaj?w grzyb?w. Lek ten by? uznawany za z?oty standard w leczeniu grzybic. Amfoterycyna B wykazuje liczne dzia?ania toksyczne, st?d opracowano jej nowe formy lipidowe, co jednocze?nie poprawi?o jej transport w organizmie. Spo?r?d lipidowych form amfoterycyny B najcz??ciej stosuje si? 3: kompleks amfoterycyny B z siarczanem cholesterylu (zawiesina koloidalna), posta? liposomaln? i kompleks lipidowy amfoterycyny B. Obecnie w fazie bada? klinicznych s? tak?e inne potencjalne no?niki amfoterycyny B, w tym sta?e nanocz?stki lipidowe, nanocz?stki polimerowe i dendromery (syntetyczne struktury polimerowe z nisk? dyspersj? i kontrolowanymi cechami powierzchni). Dendromery sk?adaj? si? z 4 element?w – rdzenia, dendron?w i aktywnych grup powierzchni. Leki mog? by? zamkni?te w wewn?trznej strukturze dendromer?w, czy te? chemicznie zwi?zane lub zaadsorbowane z ich powierzchni?. Podejmuje si? te? pr?by zastosowania amfoterycyny B w po??czeniu z nanocz?stkami podawanej w postaci aerozolu w leczeniu grzybic uk?adu oddechowego. Innym lekiem o podobnym mechanizmie dzia?ania do amfoterycyny B jest nystatyna, stosowana miejscowo w leczeniu grzybic powierzchniowych, sk?rnych i ?luz?wkowych. Liczn? grup? w?r?d lek?w przeciwgrzybiczych stanowi? azole, kt?re hamuj? enzymy 14-?-demetylazy lanosterolu zale?ne od cytochromu P450. Zwi?zki azolowe ze wzgl?du na struktur? dzieli si? na imidazole i triazole. Wszystkie triazole wykazuj? dzia?anie og?lne, a w grupie imidazoli ma je jedynie ketokonazol. Triazole stosowane w leczeniu grzybic to flukonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol. Wprowadzanymi do leczenia s? rawukonazol, albakonazol i izawukonazol. Azole wykazuj? dzia?anie grzybostatyczne skierowane g??wnie przeciwko dro?d?akom (Candida spp. i Cryptococcus neoformans). Itrakonazol, worykonazol, pozakonazol i rawukonazol mog? dzia?a? grzybob?jczo na Aspergillus spp. Zwi?zki z grupy pochodnych alliloaminy (naftyfina, terbinafina) wykazuj? mechanizm dzia?ania oparty na hamowaniu epoksydazy skwalenu. Naftyfina ma dzia?anie miejscowe, a terbinafina og?lne. Terbinafina wykazuje szeroki zakres dzia?ania obejmuj?cy g??wnie dermatofity. Grupy zwi?zk?w zawieraj?cych antybiotyki polienowe, azole i pochodne alliloaminy dzia?aj? na r??nych etapach syntezy ergosterolu w kom?rkach grzyb?w. Echinokandyny (anidulafungina, kaspofungina i mikofungina) s? p??syntetyczn? klas? lipopeptyd?w hamuj?cych syntez? 1,3-?-glukan?w, b?d?cych sk?adnikami ?ciany kom?rkowej grzyb?w. Kom?rki ssak?w nie zawieraj? glukanu, st?d wybi?rcze w?a?ciwo?ci grzybob?jcze. Dzia?aj? grzybob?jczo na Candida spp. i grzybostatycznie na Aspergillus spp. Flucytozyna jest antymetabolitem, pochodn? fluorow? pirymidyny (5-fluorocytozyna). Dzia?a przeciwgrzybiczo poprzez hamowanie syntezy DNA, RNA i bia?ek w kom?rkach grzyb?w, przede wszystkim na Candida spp. i Cryptococcus neoformans. Gryzeofulwina jest lekiem doustnym stosowanym w leczeniu dermatofitoz, jako preparat II rzutu. Dzia?a na mikrotubule kom?rki grzyba hamuj?c proces mitozy. Na etapie bada? znajduj? si? inhibitory syntezy chityny – nikkomycyna Z, serdaryna i pochodne azaserdaryn. Wykazano te? dzia?anie przeciwgrzybicze wielu innych zwi?zk?w chemicznych, m.in. terpen?w, pochodnych kwas?w fenolowych, ksanton?w. Stwierdzono r?wnie? bezpo?redni wp?yw grzybostatyczny kwasu trans-retinowego na Candida albicans i Aspergillus fumigatus. W leczeniu grzybic powinno si? uwzgl?dnia?, o ile jest to mo?liwe, okre?lenie oporno?ci wyizolowanych grzyb?w na leki. 6.3.2. Opcje leczenia przeciwgrzybiczego W zwi?zku z mo?liwo?ci? wyst?powania inwazyjnych zaka?e? grzybiczych w planowanej terapii nale?y uwzgl?dni? podawanie lek?w przeciwgrzybiczych w profilaktyce, leczeniu empirycznym, wyprzedzaj?cym i celowanym. Obiecuj?c? strategi? w zwalczaniu grzyb?w opornych na leki s? pr?by wykorzystania terapii kombinowanej. Ostro?na selekcja lek?w do terapii kombinowanej mo?e zwi?kszy? skuteczno?? takiej formy leczenia w por?wnaniu ze stosowaniem pojedynczych lek?w. Kombinacja lek?w przeciwgrzybiczych w leczeniu inwazyjnych fungemii daje liczne korzy?ci w por?wnaniu z monoterapi?. ??czenie lek?w mo?e wyd?u?y? lub nawet chroni? przed powstawaniem oporno?ci wskutek szybko zmniejszaj?cej si? populacji patogen?w. Wykszta?cenie oporno?ci na dwa leki wymaga kumulacji kilku mutacji. Inn? strategi? jest podawanie lek?w z inhibitorem enzymu odpowiedzialnego za oporno?? grzyb?w. Rodzaj interakcji lek?w mo?e zmieni? si? w odpowiedzi na mutacje i kombinacja lek?w mo?e dawa? synergistyczny efekt w stosunku do opornych mutant?w. Selektywna inwersja mo?e r?wnie? wyst?powa? wtedy, gdy oporno?? na jeden lek pokrywa si? z wra?liwo?ci? na drugi (oboczna wra?liwo??). Badania interakcji lek?w wymagaj? du?ego nak?adu pracy i najcz??ciej prowadzi si? je w warunkach in vitro. Wyniki uzyskiwane in vivo mog? si? wi?c od nich r??ni?. Wydajno?? r??nych kombinowanych terapii przeciwgrzybiczych szacuje si? w zwi?zku z tym z uwzgl?dnieniem wynik?w pochodz?cych z bada? in vitro, in vivo i z danych klinicznych. W przypadku zaka?e? Cryptococcus obecne rekomendacje dotycz?ce zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych zawieraj? 3 fazy: pocz?tkow? terapi? przez 2 tygodnie, nast?pn? przez 8 tygodni i podtrzymuj?c? przez 6–12 miesi?cy. Opcje leczenia s? limitowane stosowaniem amfoterycyny B, flucytozyny i flukonazolu pojedynczo lub w kombinacji. W I fazie mo?na stosowa? kombinacj? z flucytozyn?, w II i III fazie stosuje si? zazwyczaj monoterapi? flukonazolem. Kombinacja amfoterycyny B i flucytozyny jest z?otym standardem w powy?szym leczeniu (zalecenia The Infectious Disease Society of America i World Health Organization). Badania kliniczne wysoko oceniaj? tak? kombinacj? lecznicz?. W przypadku zaka?e? Candida spp. w terapii pierwotnej rekomendowane s? echinokandiny, kt?re wykazuj? dobre dzia?anie przeciwgrzybicze. Leczenie flukonazolem sugeruje si? jako alternatywne leczenie wst?pne. Terapia kombinowana nie jest zalecana w inwazyjnej kandydozie, gdy? nie wykazano jej wy?szej skuteczno?ci w por?wnaniu z monoterapi?. Dowody na skuteczno?? terapii kombinowanej w inwazyjnej kandydozie s? ograniczone. Na przyk?ad amfoterycyna B w kombinacji z flucytozyn? nie by?a bardziej efektywna ni? flukonazol w leczeniu zapalenia otrzewnej. Wykazano natomiast wy?sz? skuteczno?? kombinowanej terapii amfoterycyn? B z flucytozyn? w zapaleniu opon m?zgowo-rdzeniowych wywo?anych przez Candida w por?wnaniu z monoterapi? amfoterycyn? B. W inwazyjnych zaka?eniach Aspergillus spp. jako lek I rzutu rekomenduje si? obecnie worykonazol, kt?ry poprawia stan kliniczny pacjent?w po transplantacjach i terapii bia?aczki (wsp??czynnik odpowiedzi 53%), ograniczaj?c efekty uboczne wyst?puj?ce w alternatywnej terapii z amfoterycyn? B. Do terapii inwazyjnej aspergilozy zosta? r?wnie? zaakceptowany izawakonazol, lepiej tolerowany ni? worykonazol. W terapii ratuj?cej w inwazyjnej aspergilozie dopuszczone s? echinokandyny, ale ich aktywno?? jest ograniczona i wynosi oko?o 33% u pacjent?w z dysfunkcj? uk?adu odporno?ciowego. W badaniach klinicznych odnotowano wy?sz? skuteczno?? kombinacji echinokandyn z triazolami lub amfoterycyn? B w por?wnaniu z monoterapi? bez echinokandyn. Jednak obecnie wst?pna kombinowana terapia, z wyj?tkiem pacjent?w wysokiego ryzyka, nie jest rutynowo rekomendowana w inwazyjnej aspergilozie. W leczeniu zaka?e? grzybiczych rozwa?a si? tak?e wykorzystanie kombinacji lek?w przeciwgrzybiczych z lekami nieprzeciwgrzybiczymi. Jednymi z najlepiej poznanych lek?w tego typu s? inhibitory Hsp90. Zak?ada si?, ?e leki przeciwgrzybicze indukuj? w kom?rce grzyba stres. W wielu grzybach (C. albicans, C. neoformans i C. gattii) farmakologiczna inhibicja Hsp90 ogranicza powstawanie oporno?ci na azole i wzmacnia ich aktywno??. Ponadto w C. albicans, C. glabrata i A. fumigatus Hsp90 umo?liwia tolerancj? i oporno?? na echinokandyny. Na modelu badawczym wykorzystuj?cym nicienia Caenorhabditis elegans i myszy zaka?ane grzybami kombinowana terapia inhibitorami Hsp90 z kaspofungin? lub flukonazolem poprawia prze?ycie przy infekcjach C. albicans, A. fumigatus i C. neoformans. Dodatkowo na modelu mysim stwierdzono, ?e ograniczona ekspresja HSP90 u C. albicans redukowa?a zjadliwo?? grzyba. Podobne obserwacje zanotowano na mysim modelu aspergilozy. Ponadto w badaniach nad tworzeniem biofilmu przez C. albicans uzyskano hamowanie tej struktury przez kombinacj? inhibitora Hsp90 (7-AAG) z flukonazolem. Zanotowano r?wnie? mniejsz? toksyczno?? flukonazolu. Inne badania wykorzystuj? inhibitory kalcyneuryny w kombinacji z lekami przeciwgrzybiczymi. Stwierdzono synergistyczne dzia?anie inhibitor?w kalcyneuryny (cyklosporyna A, FK506) z azolami przeciwko biofilmom tworzonym in vitro i in vivo przez C. albicans. W zaka?eniach A. fumigatus inhibitory kalcyneuryny wzmacnia?y aktywno?? echinokandyny i zmienia?y aktywno?? kaspafunginy z grzybostatycznej na grzybob?jcz?. Spo?r?d wielu badanych kombinacji z lekami przeciwgrzybiczymi mo?na wymieni? np. inhibitory deacylazy lizynowej (KDAC) i acetylotransferazy lizynowej (KAT). Trichostatyna A (TSA) jest inhibitorem KDAC i wzmacnia aktywno?? azoli w C. albicans. Stosowanie MGCD290, innego inhibitora KDAC, w kombinacji z flukonazolem przynios?o obiecuj?ce wst?pne wyniki w leczeniu infekcji C. albicans. 6.3.3. Leczenie wspomagaj?ce grzybic Leczenie wspomagaj?ce mo?e polega? na chirurgicznym usuni?ciu zaka?onej zmiany z organizmu, np. przy izolowanej narz?dowej aspergilozie. Cz?sto ?r?d?o zaka?enia stanowi za?o?ony do ?y?y cewnik czy proteza uzupe?niaj?ca w obr?bie jamy ustnej, kt?re powinny zosta? usuni?te. Kolonizacja organizmu grzybami cz?sto wi??e si? z zaburzeniami flory bakteryjnej, kt?re stanowi? nast?pstwo terapii antybiotykami, st?d profilaktyczne stosowanie probiotyk?w z prebiotykami. G??wn? przyczyn? rozwoju inwazyjnych postaci grzybic jest niesprawny uk?ad odporno?ciowy, czy to wskutek wrodzonych lub nabytych niedobor?w odporno?ciowych, czy terapii z udzia?em ?rodk?w immunosupresyjnych. Du?e znaczenie w obronie organizmu przed grzybami ma wrodzony system odporno?ciowy. Pierwsz? lini? obrony s? neutrofile. Neutropenia lub ograniczenie funkcji tych kom?rek (przewlek?a choroba ziarniniakowa) wi??? si? ze s?absz? obron? przed grzybami. Neutrofile rozpoznaj? grzyby wykorzystuj?c receptory na swojej powierzchni (TLR2, TLR4, dektyna-1 i receptory dope?niacza CR1 i CR3). Stymulacja tych receptor?w prowadzi do aktywacji neutrofili. Du?e znaczenie w procesach rekrutacji, aktywacji i prze?yciu neutrofili w miejscu zapalnym maj? limfocyty Th17. Neutrofile s? r?wnie? ?r?d?em pentraksyny 3 (PTX3), kt?ra mo?e tworzy? kompleksy na powierzchni konidi?w grzyb?w, dzia?aj?c jako opsonina. Du?e znaczenie w obronie przeciwgrzybiczej maj? kom?rki dendrytyczne i makrofagi ??cz?ce odporno?? wrodzon? z nabyt?. Konidia Aspergillus mog? stymulowa? te kom?rki do produkcji cytokiny prozapalnej TNF-? i CXCL2. Monocyty mog? produkowa? chemokin? CCL20, kt?ra aktywuje neutrofile, monocyty i limfocyty T. Aktywno?? makrofag?w mo?e by? wzmocniona przez GM-CSF i IFN-?. Makrofagi p?ucne mog? niszczy? konidia Aspergillus z udzia?em mechanizm?w niezale?nych od tlenu. Du?e znaczenie w odporno?ci przeciwgrzybiczej ma indukcja limfocyt?w Th1 do produkcji IFN-?. Opracowano r??ne strategie wzmocnienia uk?adu odporno?ciowego w celu uzyskania skuteczniejszej obrony organizmu przed atakiem grzyb?w. Wykorzystano m.in. cytokiny GM-CSF, G-CSF, M-CSF i IFN-?. Zadaniem pierwszych dw?ch cytokin by?a aktywacja neutrofili. Interferon stymuluje makrofagi do produkcji tlenku azotu i mo?e aktywowa? neutrofile w przewlek?ej chorobie ziarniniakowej. Inn? form? terapii s? transfuzje neutrofili pochodz?cych od zdrowych dawc?w. Stosuj?c tak? form? leczenia, uzyskano wy?sz? prze?ywalno?? pacjent?w z kandydoz?. W terapii wspomagaj?cej wykorzystuje si? te? przeciwcia?a monoklonalne. Ich swoisto?? dobiera si? do rodzaju patogenu. Przeciwcia?a monoklonalne pos?u?y?y te? do pr?b radioimmunoterapii. Inn? metod? dzia?ania na uk?ad odporno?ciowy s? pr?by wytworzenia szczepionek przeciwgrzybiczych. W fazie bada? przedklinicznych znajduj? si? szczepionki przeciwko wielu patogenom grzybiczym. Prowadzone s? te? pr?by ze szczepionkami uniwersalnymi, np. zawieraj?cymi glukan. Immunizacja z udzia?em szczepionek u myszy potwierdza ich dzia?anie ochronne, szczeg?lnie w inwazyjnej aspergilozie. Dzia?anie wi??e si? g??wnie z odpowiedzi? kom?rkow?. Podj?to tak?e badania nad zastosowaniem terapii adoptywnej w fungemii. Pi?miennictwo 1. Bili?ski P., Sefery?ska I., Warzocha K.: Diagnostyka i leczenie uk?adowych zaka?e? grzybiczych w onkohematologii. Onkol. Prak. Klin., 2008, 4: 15–24. 2. Campione E., Gaziano R., Marino D., Orlandi A.: Fungistatic activity of all-trans retinoic acid against Aspergillus fumigatus and Candida albicans. Drug Des. Devel. Ther., 2016, 10: 1551–1555. 3. Cortegiani A., Russotto V., Maggiore A. i wsp.: Antifungal agents for preventing fungal infections in nonneutropenic critically ill patients. Cochrane Database Syst. Rev., 2016: CD004920. 4. Dekkers B.G.J., Bakker M., van der Elst K.C.M. i wsp.: Therapeutic drug monitoring of posaconazole: an update. Curr. Fungal Infect. Rep., 2016, 10: 51–61. 5. Donnelley M.A., Zhu E.S., Thompson G.R.: Isavuconazole in the treatment of invasive aspergillosis and mucormycosis infections. Infect. Drug Resist., 2016, 9: 79–86. 6. Goldman J.L., Abdel-Rahman S.M.: Pharmacokinetic considerations in treating invasive pediatric fungal infections. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2016, 12: 645–655. 7. Jinna S., Finch J.: Spotlight on tavaborole for the treatment of onychomycosis. Drug Des. Devel. Ther., 2015, 9: 6185–6190. 8. Kim J.Y.: Human fungal pathogens: Why should we learn? J. Microbiol., 2016, 54: 145–148. 9. Kullberg B.J., Arendrup M.C.: Invasive candidiasis. N. Engl. J. Med., 2015, 373: 1445–1456. 10. Medici N.P., Del Poeta M.: New insights on the development of fungal vaccines: from immunity to recent challenges. Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 2015, 110: 966–973. 11. Muldoon E.G., Sharman A., Page I., Bishop P., Denning D.W.: Aspergillus nodules; another presentation of chronic pulmonary aspergillosis. BMC Pulm. Med., 2016, 16: 123. 12. Murray P.R., Rosenthal K.S., Pfaller M.A.: Mikrobiologia, Elsevier Urban & Partner, Wroc?aw 2011. 13. Murrell D., Bossaer J.B., Carico R. i wsp.: Oral fungi in HIV: challenges in antifungal therapies. Oral Dis., 2016, 22 (suppl. 1): 107–113. 14. Nobile C.J., Johnson A.D.: Candida albicans biofilms and human disease. Ann. Rev. Microbiol., 2015, 69: 71–92. 15. Ravikumar S., Win M.S., Chai L.Y.: Optimizing outcomes in immunocompromised hosts: understanding the role of immunotherapy in invasive fungal diseases. Front. Microbiol., 2015, 6: 1322. 16. Sefery?ska I., Pa?ynyczko G., Warzocha K.: Uk?adowe zaka?enia grzybicze: etiologia, rozpoznanie i nowe mo?liwo?ci lecznicze. Acta Haematol. Pol., 2005, 36: 45–54. 17. S?owik M., Biernat M.M., Urbaniak-Kujda D., Kapelko-S?owik K., Misiuk-Hoj?o M.: Mycotic infections of the eye. Adv. Clin. Exp. Med., 2015, 24: 1113–1117. 18. Spitzer M., Robbins N., Wright G.D.: Combinatorial strategies for combating invasive fungal infections. Virulence, 2016, 8: 169–185. 19. Teodoro G.R., Ellepola K., Seneviratne C.J., Koga-Ito C.Y.: Potential use of phenolic acids as anti-Candida agents: A review. Front. Microbiol., 2015, 6: 1420. 20. Voltan A.R., Quind?s G., Alarc?n K.P. i wsp.: Fungal diseases: could nanostructured drug delivery systems be a novel paradigm for therapy? Int. J. Nanomedicine, 2016, 11: 3715–3730. 21. Xu S.-X., Shen J.-L., Tang X.-F., Feng B., Xu H.-Q.: Newer antifungal agents micafungin and voriconazole for fungal infection prevention during hematopoietic cell transplantation: a meta-analysis. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2016, 20: 381–390. 7 Metody diagnostyczne i ich znaczenie w rozpoznawaniu chor?b zaka?nych Mi?osz Parczewski Diagnostyka chor?b zaka?nych opiera si? na za?o?eniu wykrycia, metodami bezpo?rednimi lub po?rednimi, czynnik?w zaka?nych w materiale biologicznym. Kolejnym etapem mo?e by? okre?lenie lekowra?liwo?ci analizowanych drobnoustroj?w, na podstawie zar?wno tradycyjnych metod fenotypowych z okre?leniem minimalnego st??enia hamuj?cego leku (antybiotyku) na pod?o?ach sta?ych lub p?ynnych (czasoch?onne), jak i po?rednich metod molekularnych wykrywaj?cych warianty genetyczne zwi?zane z oporno?ci? na antybiotyki, preparaty przeciwgrzybicze czy przeciwwirusowe. Bie??ca diagnostyka w chorobach zaka?nych w du?ej mierze opiera si? na wykryciu sygna?u odpowiadaj?cego obecno?ci patogenu lub jego fragmentu (np. unikalnej struktury DNA czy RNA, w??czaj?c sekwencje koduj?ce rybosomy, bia?ek strukturalnych, komponent?w antygenowych, enzym?w, toksyn czy innych bia?ek). 7.1. Diagnostyka mikroskopowa Diagnostyka mikroskopowa mo?e by? przeprowadzona szybko, ale jej dok?adno?? zale?y od do?wiadczenia personelu i dost?pu do sprz?tu wysokiej jako?ci. Mikroskopowo mo?na przyk?adowo odr??ni? powierzchniow? kolonizacj? od zaka?enia inwazyjnego. W niebarwionych, wilgotnych preparatach mo?na wykry? inwazje grzybicze (cz?sto konieczne jest wytrawienie tkanek 10% chlorkiem potasu), paso?yty (szczeg?lnie jaja i larwy), wiciowce (rz?sistek pochwowy) i kr?tki (charakterystyczna rotacja wzd?u? d?ugiej osi – badanie w tzw. ciemnym polu pozwala wykry? zaka?enie Treponema pallidum). Pr?bki cz?sto s? zag?szczane (wirowane) przed badaniem. Badanie tzw. „?ywej kropli krwi” jest testem, kt?ry nie ma warto?ci diagnostycznej ani klinicznej i nie jest polecane przez organizacje certyfikuj?ce testy medyczne. Barwienie metod? Grama pozwala na identyfikacj? r??nic w budowie ?cian kom?rkowych na podstawienie zatrzymywania barwnika fioletowego, klasyfikacj? bakterii na Gram-dodatnie (ciemnoniebieskie) i Gram-ujemne (czerwone) oraz okre?lenie morfologii i rozk?adu patogen?w (pa?eczki, ziarniaki, dwoinki itd.). Barwienie to umo?liwia r?wnie? wykrycie obecno?ci kom?rek epitelialnych lub granulocyt?w i jest u?ywane do oceny plwociny, wymaz?w z pochwy, p?ynu stawowego, m?zgowo-rdzeniowego, otrzewnowego czy op?ucnowego. Barwienie Ziehla-Nieelsena s?u?y do identyfikacji tzw. mikroorganizm?w kwasoopornych (Mycobacterium spp., r??nicowanie Nocardia spp. z Actinomyces, wykrywanie Rhodococcus oraz oocyst Cryptosporidum i Isospora). Barwienie fluorochromami, np. oran?em akrydyny, by?o stosowane do wykrywania anaplazmozy, bartonelozy, trypanosomoz, Plasmodium spp. czy Babesia spp. Aktualnie wykorzystuje si? je rzadko. Tusz indyjski s?u?y do wykrywania grzyb?w otoczkowych (Cryptococcus spp.), barwienia srebrem (na przyk?ad metod? Warthina-Starry’ego) kr?tk?w, Helicobacter pylori, Microsporidium spp. czy Bartonella spp. Barwienie Giemsy jest g??wnie u?ywane do wykrywania zarod?c?w malarii i innych paso?yt?w krwi, a tak?e Histoplasma capsulatum, Chlamydia spp., Trichomonas vaginalis i Pneumocystis jirovecii, a tak?e niekt?rych patogen?w wewn?trzkom?rkowych. Barwienie Gomoriego-Wheatleya jest stosowane w mikrosporydiozie. 7.2. Badania mikrobiologiczne 7.2.1. Posiewy W celu w?a?ciwej identyfikacji mikroorganizm?w za pomoc? posiewu konieczne jest zastosowanie odpowiedniego sztucznego medium sta?ego lub p?ynnego. Pod?o?a p?ynne s? u?ywane do materia??w, w kt?rych podejrzewa si? niewielkie st??enie patogenu (krew, p?yn m?zgowo-rdzeniowy, p?yny dializacyjne, p?yn otrzewnowy). Pod?o?a p?ynne mog? by? przesiane na pod?o?a sta?e po wykryciu wzrostu bakterii. Aktualnie do niekt?rych posiew?w, w tym do posiew?w krwi, najcz??ciej stosuje si? systemy automatyczne wykrywaj?ce dwutlenek w?gla z ocen? ci?nienia gazu, zm?tnienia pr?bki lub hemolizy, sygnalizuj?ce obecno?? drobnoustroj?w, co pozwala na szybk? identyfikacj? i przesianie pr?bek dodatnich. Systemy automatyczne s? r?wnie? stosowane dla hodowli Mycobacterium spp. przy zastosowaniu odpowiednich pod?o?y p?ynnych. U?ycie pod?o?y p?ynnych mo?e pozwoli? na wykrycie wzrostu Mycobacterium tuberculosis w ci?gu oko?o 2 tygodni (> 4 tygodni dla pod?o?a Lowensteina), cho? pr?bki powinny by? hodowane co najmniej 8 tygodni. W praktyce najcz??ciej stosuje si? pod?o?a uniwersalne, pozwalaj?ce na wykrywanie szerokiego wachlarza klinicznie istotnych patogen?w, r?wnie? takich, kt?re produkuj? ma?e ilo?ci dwutlenku w?gla (np. Acinetobacter spp.). Posiewy krwi pobiera si? w momencie narastania temperatury cia?a, optymalnie przed szczytem gor?czki, w parach umo?liwiaj?cych zar?wno hodowle tlenowe, jak i beztlenowe. Pobranie 3 zestaw?w posiew?w krwi pozwala na czu?o?? detekcji bakteriemii na poziomie 93,9% a 4 oko?o 99%. U os?b w stanie og?lnym ci??kim posiewy krwi nale?y pobra? bezpo?rednio po sobie z 2 osobnych wk?u?, z nast?powym podaniem antybiotyku i powt?rzeniami posiewu po 24 i ewentualnie 48 godzinach. Materia?y z posiewem powinny by? dostarczone do laboratorium mikrobiologicznego najszybciej jak to mo?liwe, a do czasu dostarczenia powinny by? przechowywane w temperaturze pokojowej. Nale?y unika? przech?odzenia pr?bek w czasie transportu. Systemy automatyczne pozwalaj? na szybk? identyfikacj? bakterii na podstawie ich fenotypu – izolaty s? hodowane na r??nych substratach. Wykorzystuje si? te? komercyjne testy enzymatyczne, kt?rych wyniki por?wnuje si? ze standardami odpowiadaj?cymi danej bakterii. Do identyfikacji produkt?w bakteryjnej przemiany materii, stanowi?cych swoisty „odcisk palca” danego patogenu mo?na r?wnie? stosowa? chromatografi? gazow? lub cieczow?. Chromatografia pozwala tak?e na identyfikacj? d?ugo?a?cuchowych kwas?w t?uszczowych ?cian i b?on kom?rkowych oraz grzyb?w, co przek?ada si? na dok?adn? identyfikacj? gatunkow?. 7.2.2. Oznaczenie lekowra?liwo?ci na antybiotyki Testy lekowra?liwo?ci (antybiogram) s? modelami in vitro i nie uwzgl?dniaj? wieloczynnikowej dynamiki zaka?enia in vivo (farmakodynamika i farmakokinetyka, zmiany st??e? lek?w w poszczeg?lnych tkankach, charakterystyka immunologiczna gospodarza). Badania lekowra?liwo?ci mog? by? ilo?ciowe lub jako?ciowe. Metody jako?ciowe pozwalaj? na okre?lenie trzech kategorii lekowra?liwo?ci: • wra?liwe (S – susceptible); • ?redniowra?liwe (I – intermediate); • oporne (R – resistant). Do okre?lania lekowra?liwo?ci najcz??ciej stosowana jest metoda dyfuzyjno-kr??kowa, w kt?rej na pod?o?e hodowlane nak?ada si? kr??ki nasycone antybiotykiem z ocen? ?rednicy strefy zahamowania wzrostu mikroorganizm?w. Antybiotyki s? dobierane do gatunku bakterii. ?rednica strefy zahamowania wzrostu jest przek?adana na kategori? lekowra?liwo?ci zgodnie z wytycznymi dla danego patogenu. Metody ilo?ciowe lub p??ilo?ciowe okre?laj? minimalne st??enia hamuj?ce wzrost danego patogenu (MIC), kt?re pozwala na podanie warto?ci numerycznej i jej prze?o?enie na kategori? lekowra?liwo?ci. W celu oszacowania MIC mo?na stosowa? metody rozcie?czeniowe (inkubacja w seryjnych rozcie?czeniach antybiotyku na pod?o?ach sta?ych lub p?ynnych z zakresami zale?nymi od danego gatunku mikroorganizmu lub rodzaju antybiotyku) z identyfikacj? granicznego rozcie?czenia (brakepoint). Typowo MIC okre?la si? dla bakterii i grzyb?w. Parametr ten pozwala na ocen? korelacji pomi?dzy lekowra?liwo?ci? danego organizmu a mo?liwym do osi?gni?cia tkankowym st??eniem leku, co stanowi podstaw? skutecznej terapii. Lekowra?liwo?? mo?na r?wnie? okre?li? metodami p??ilo?ciowymi z u?yciem komercyjnie dost?pnych gotowych test?w diagnostycznych pozwalaj?cych na odczyty manualne lub automatyczne. Metod? ??cz?c? zasad? dyfuzji i gradientu rozcie?cze? jest tzw. Etest – na pod?o?e agarowe nak?ada si? paski nas?czone antybiotykiem o r??nych st??eniach, co pozwala na bezpo?redni odczyt MIC. Krajowy O?rodek Referencyjny dla Lekowra?liwo?ci Drobnoustroj?w (KORLD) na podstawie rekomendacji EUCAST ustala graniczne warto?ci punkt?w odci?cia MIC i okre?lenia kategorii lekowra?liwo?ci dla poszczeg?lnych grup lek?w. W celu oceny profilu oporno?ci na antybiotyki stosuje si? metody kilku kr??k?w, pod?o?a chromogenne czy metody molekularne, po?rednio pozwalaj?ce na identyfikacj? sekwencji genetycznej odpowiadaj?cej genom lekooporno?ci, co szczeg??owo opisano w dalszej cz??ci rozdzia?u. 7.2.3. Hodowle wirusowe Hodowle wirusowe pozwalaj? na identyfikacj? patogenu poprzez stymulacj? jego replikacji, cho? s? cz?sto technicznie skomplikowane, drogie i czasoch?onne. Pr?bki inokuluje si? na pod?o?ach linii kom?rkowych z identyfikacj? efektu cytopatycznego (zespo?u zmian degeneracyjnych) w odpowiedzi na zaka?enie wirusowe. Czas do wyst?pienia efektu cytopatycznego i jego charakter pozwalaj? na wst?pn? identyfikacj? patogenu, do identyfikacji ostatecznej u?ywana jest immunofluorescencja. Hodowle wirus?w, m.in. herpeswirus?w, zosta?y wyparte przez molekularne metody detekcji. Obecnie wykorzystywane s? g??wnie w przypadku podejrzenia zaka?enia HIV u dzieci otrzymuj?cych profilaktyk? lekami antyretrowirusowymi. Badanie pozwala na potwierdzenie lub wykluczenia aktywnego zaka?enia w warunkach zahamowanej lekami replikacji tego wirusa w surowicy krwi. Hodowle wirusowe s? r?wnie? standardow? technik? badawcz? w analizach naukowych. 7.3. Diagnostyka immunologiczna 7.3.1. Immunofluorescencja Barwienie immunofluorescencyjne bezpo?rednie wykorzystuje specyficzne przeciwcia?a powi?zane z fluorescencyjnym barwnikiem dla wykrywania mikroorganizm?w lub ich cz?stek strukturalnych. Wizualizacji dokonuje si? najcz??ciej po o?wietleniu pr?bki promieniowaniem UV. Immunofluorescencja po?rednia jest oparta na technice zwi?zanej z u?yciem co najmniej 2 przeciwcia?, z kt?rych pierwsze, nie skoniugowane z fluorochromem, specyficznie ??czy si? z wykrywanym antygenem, a nast?pnie drugie niespecyficzne poliklonalne przeciwcia?a emituj?ce i wzmacniaj?ce sygna? fluorescencyjny ??cz? si? z przeciwcia?em specyficznym. Immunofluorescencje po?rednia i bezpo?rednia znajduj? zastosowanie w wykrywaniu bakterii powolnie rosn?cych. Immunodiagnostyka jest r?wnie? stosowana w wirusologii w celu bezpo?redniej identyfikacji antygen?w wirusowych za pomoc? przeciwcia? barwionych fluorochromami (DFA). Test?w DFA u?ywa si? do identyfikacji wirus?w Herpes w zmianach tkankowych, a tak?e do typowania wirus?w zwi?zanych z zaka?eniami g?rnych dr?g oddechowych (grypa, paragrypa, adenowirusy, RSV, metapneumowirusy). 7.3.2. Testy aglutynacyjne Aglutynacja wykorzystuje reakcj? antygen-przeciwcia?o dla zlepiania cz?stek antygenowych przy u?yciu krwinek czerwonych (hemaglutynacja), kulek lateksowych (tzw. test lateksowy), ?elatyny czy syntetycznych mikrokulek op?aszczonych przeciwcia?ami. Testy aglutynacyjne s? wzgl?dnie tanie i stosowane do szybkiej identyfikacji antygenu z r??nych materia??w biologicznych (surowica krwi, p?yn m?zgowo-rdzeniowy, mocz, ka?), cho? ich ograniczeniem jest niska czu?o??. Nale?y zwr?ci? uwag?, ?e w przypadku nadmiaru antygenu mo?e doj?? do reakcji fa?szywie ujemnych (efekt prozone), gdy antygen wi??e wszystkie miejsca receptorowe nie pozostawiaj?c mo?liwo?ci zlepiania zale?nej od przeciwcia?. Reakcje fa?szywie ujemne weryfikuje si? poprzez odpowiednie rozcie?czenie pr?b. Przyk?ady znanych odczyn?w aglutynacyjnych to odczyn Widala w durze brzusznym i rzekomym (paradurze), odczyn Weila-Felixa w durze plamistym oraz odczyn Wrighta w brucelozie. 7.3.3. Diagnostyka serologiczna Testy serologiczne pozwalaj? na okre?lenie odpowiedzi przeciwcia? odzwierciedlaj?cej albo przebyt? infekcj?, albo efekt immunizacji. Stanowi? te? parametr po?redni potwierdzaj?cy aktualnie trwaj?ce zaka?enie. Testy serologiczne pozwalaj? na okre?lenie obecno?ci przeciwcia? w klasach IgM, IgG i czasami IgA. Niekt?re metodologie bada? serologicznych ??cz? wykrywanie antygenu i przeciwcia? (np. testy IV generacji HIV, skojarzone wykrywanie przeciwcia? anty-HIV-1/2 i antygenu p24). W celu oceny zmiany miana przeciwcia? konieczne jest wykonanie oznacze? ze sparowanych surowic krwi pobranych w odst?pach co najmniej 14-dniowych w przypadku chor?b o przebiegu ostrym oraz w odst?pach d?u?szych (3–12 miesi?cy) dla oceny dynamiki wygaszania przeciwcia? po zaka?eniu. Typowo serokonwersja z wyniku ujemnego IgM i IgG do dodatniego lub 4-krotny wzrost ca?kowitego miana przeciwcia? stanowi odzwierciedlenie aktywnego lub niedawno przebytego zaka?enia. Niekiedy ewolucja jako?ciowa przeciwcia? skierowanych przeciwko r??nym antygenom wirusowym odzwierciedla faz? zaka?enia (wykrycie przeciwcia? dla antygenu wczesnego i/lub kapsydowego w aktywnym zaka?eniu EBV, obecno?? przeciwcia? wi???cych si? z antygenem j?drowym w zaka?eniach latentnych). Testy immunoenzymatyczne Jedn? z najcz??ciej stosowanych technik w badaniach serologicznych jest grupa test?w immunoenzymatycznych (EIA), kt?re pozwalaj? na wykrycie reakcji antygen-przeciwcia?a poprzez jej enzymatyczne powi?zanie z substratem umo?liwiaj?cym odczyt za pomoc? kolorymetrii, fluorymetrii lub chemiluminescencji. Testy EIA pozwalaj? na wykrywanie antygen?w i przeciwcia?. Ich czas wykonania jest zazwyczaj kr?tki (2–3 godziny, a czasami mniej). Jedn? z najszerzej stosowanych modyfikacji metody EIA jest test immunoenzymosorbcyjny ELISA, w kt?rym jedno z przeciwcia? jest zwi?zane (unieruchamiane), co pozwala na wi?zanie wykrywanego bia?ka z nast?pow? reakcj? barwn?. Istnieje wiele modyfikacji testu ELISA, kt?re podobnie jak testy EIA mog? by? stosowane zar?wno do wykrywania przeciwcia?, jak i antygen?w (lub obu r?wnocze?nie). Wyniki fa?szywie ujemne zdarzaj? si? w przypadku obecno?ci znacznego nadmiaru antygenu (tzw. efekt haka), a wyniki fa?szywie dodatnie wynikaj? z obecno?ci przeciwcia? heterofilnych, czynnika reumatoidalnego lub innych substancji interferuj?cych. Technik immunoenzymatycznych u?ywa si? do identyfikacji bardzo szerokiego wachlarza patogen?w – bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych, atypowych, grzyb?w, pierwotniak?w, paso?yt?w czy wirus?w. Materia?em badanym mog? by? pr?bki surowicy krwi, moczu, ka?u, p?ynu m?zgowo-rdzeniowego, plwocina, pop?uczyny oskrzelowo-p?ucne, wydzielina pochwowa i inne. Testy te mog? r?wnie? by? modyfikacj? test?w aglutynacyjnych. Pozwalaj? wtedy na wykrycie fragment?w ?ciany kom?rkowej bakterii lub lipopolisacharyd?w. Ich czu?o?? jest wy?sza ni? test?w aglutynacji, cho? cz?sto nie pozwala na oznaczenie ilo?ci antygenu obecnego w pr?bce. Antygenowe testy EIA s? stosowane do typowania zaka?e? Salmonella i Shigella oraz wykrywania toksyn A i B Clostridium difficile. Odmianami test?w immunoenzymatycznych, kt?re zwi?kszaj? czu?o?? reakcji, s? chemiluminescencja po?rednia (zmiany emisji ?wietlnej mog? by? wykrywane ju? przy bardzo niewielkich nat??eniach reakcji) i testy radioimmunologiczne (stosowane rzadko ze wzgl?du na konieczno?? spe?nienia zasad bezpiecze?stwa radiologicznego). Szybkie testy diagnostyczne Tak zwane szybkie testy diagnostyczne (POCT) s? przeznaczone do wst?pnej diagnostyki zaka?e? bakteryjnych i wirusowych. Stanowi? modyfikacj? test?w immunologicznych (immunoenzymatycznych, immunochromatograficznych), cz?sto na podstawie prostych test?w kasetowych, lub wykorzystuj? metody biochemiczne. Mog? by? wykonane nawet w domu pacjenta i uprawdopodabniaj? rozpoznanie choroby. Wskazaniem do wykonania testu s? objawy kliniczne sugeruj?ce zaka?enie, cho? nale?y podkre?li?, ?e szybkie testy diagnostyczne mog? charakteryzowa? si? obni?on? czu?o?ci? lub swoisto?ci? oraz wyd?u?onym oknem diagnostycznym, wi?c ich interpretacja powinna by? ostro?na. Praktyczne zastosowanie maj? testy pozwalaj?ce na bezpo?rednie wykrycie antygenu paciorkowc?w z grupy A z wymaz?w z gard?a, wirusa grypy A (lub czasami A i B) z wymaz?w z nosa i gard?a, antygen?w Streptococcus pneumoniae i Legionella pneumophila (serotyp 1) z moczu, a tak?e antygen?w rotawirusowych i adenowirusowych z ka?u. Nale?y zwr?ci? uwag? na wyniki fa?szywie dodatnie w przypadku antygenu pneumokokowego wynikaj?ce z kolonizacji lub d?ugotrwa?ego wydalania antygenu po zaka?eniu inwazyjnym. Szybkie testy wykrywaj?ce antygeny Streptococcus agalactiae u ci??arnych maj? ni?sz? czu?o?? w por?wnaniu z wymazami z pochwy/odbytu. Rozwa?a si? r?wnie? stosowanie szybkich test?w wykrywaj?cych przeciwcia?a anty-HIV (okno diagnostyczne wynosi 3 miesi?ce, wymagane potwierdzenie metodami o wy?szej specyficzno?ci). Odczyn wi?zania dope?niacza Odczyn wi?zania dope?niacza pozwala na identyfikacj? obecno?ci specyficznych przeciwcia? w surowicy krwi lub p?ynie m?zgowo-rdzeniowym poprzez wi?zanie dope?niacza pochodz?cego od zwierz?t. Po inkubacji z okre?lonym st??eniem dope?niacza i antygenu komplementarnego do oznaczanego przeciwcia?a stopie? fiksacji dope?niacza pozwala na okre?lenie miana przeciwcia?, a czasem tak?e na wykrycie okre?lonego antygenu. Odczyn ten znalaz? zastosowanie m.in. w diagnostyce zaka?e? Coxiella burneti i kokcydioidomykoz. Inne testy immunoenzymatyczne stosowane w chorobach zaka?nych Testy oparte na metodologii western blot lub ich modyfikacje, czyli techniki immunoblottingu, techniki rekombinowanego immunoblottingu (RIBA), immunochromatografia i test liniowej precypitacji (LIA), s? stosowane do wykrywania specyficznych przeciwcia? z p?yn?w biologicznych (surowicy krwi, p?ynu m?zgowo-rdzeniowego, p?yn?w surowiczych) pobranych od pacjenta. Testy wykorzystuj? antygeny lub ich fragmenty zwi?zane z pod?o?em. Charakteryzuj? si? dobr? czu?o?ci?, cho? ich g??wn? cech? jest wysoka specyficzno??. Stosuje si? je do potwierdze? zaka?enia po dodatnich wynikach test?w przesiewowych. Testy oparte na technikach blottingu pozwalaj? na identyfikacj? obecno?ci przeciwcia?a wi???cego konkretny antygen, dlatego ich interpretacja jest dok?adniejsza ni? test?w EIA/ELISA. Praktycznie zastosowanie znalaz?y m.in. w diagnostyce zaka?enia HIV, boreliozy, b?blowicy czy zaka?enia HCV. Fa?szywie ujemne testy western blot lub immunoblottingu mog? zdarzy? si? w przypadkach hipogammaglobulinemii lub agammaglobulinemii oraz g??bokiego wyniszczenia (test zale?ny od produkcji przeciwcia?). Ograniczeniem test?w immunoblottingu jest r?wnie? ich jako?ciowy charakter – generalnie nie s?u?? do okre?lenia zmienno?ci miana przeciwcia?. Technika western blot ma poza tym liczne zastosowania badawcze w celu wykrywania bia?ek, w tym enzym?w i przeciwcia?, czy potwierdzania zaka?e? nowo wykrytymi czynnikami. Testy awidno?ci Testy awidno?ci opisuj? si?? wi?zania przez przeciwcia?a specyficznego ligandu z?o?onego zawieraj?cego co najmniej 2 miejsca wi?zania. W pierwszych dniach/tygodniach zaka?enia, po wytworzeniu si? przeciwcia? klasy IgG si?a wi?zania antygenu jest niska i ro?nie wraz z czasem trwania zaka?enia. Niska awidno?? odzwierciedla nisk? si?? wi?zania przeciwcia? i wczesne zaka?enie. Awidno?? dojrzewa do wysokiej przez okres oko?o 12 tygodni. Testy awidno?ci wykorzystuje si? w tych zaka?eniach, w kt?rych przeciwcia?a wczesne (IgM) s? cz?sto eliminowane powoli, w czasie nawet do kilku lat (np. toksoplazmoza, w kt?rej opisywano przetrwa?e IgM przez 8–12 lat), lub w przypadkach w?tpliwych serologicznie, szczeg?lnie u kobiet ci??arnych. Okre?lenie awidno?ci przeciwcia? IgG pozwala uprawdopodobni? czas zaka?enia z typowym r??nicowaniem czasowym powy?ej lub poni?ej 12 tygodni. Nale?y zauwa?y?, ?e w pojedynczych przypadkach awidno?? po przebytym zaka?eniu wczesnym dojrzewa wolniej. Jej ewolucja op??nia si? tak?e w przypadku os?b, kt?re otrzyma?y antybiotykoterapi? hamuj?c? namna?anie patogenu odpowiedzialnego za stymulacj? produkcji przeciwcia?. 7.4. Metody molekularne Wykrywanie patogen?w metodami molekularnymi sta?o si? podstaw? diagnostyki w chorobach zaka?nych, pozwalaj?c na szybk? i specyficzn? identyfikacj? obecno?ci materia?u genetycznego danego patogenu i umo?liwiaj?c szybk? optymalizacj? terapii. Metodami molekularnymi mo?na wykry? zar?wno RNA, jak i DNA, cz?sto z wykorzystaniem test?w amplifikacji kwas?w nukleinowych (NAAT). Diagnostyka molekularna w wi?kszo?ci przypadk?w ma w?skie spektrum – s?u?y do wykrywania pojedynczych patogen?w. W zwi?zku z tym do klinicysty nale?y decyzja o wyborze kierunku badania. Aktualnie rozwijane s? testy pozwalaj?ce wykry? i zr??nicowa? materia? genetyczny kilku lub kilkunastu patogen?w jednocze?nie (testy multipleksowe). Doskonalone s? tak?e techniki wykrywania mikroorganizm?w oparte na mikrochipach, ligacji czy pirosekwencjonowaniu, cho? ich zastosowanie dla konkretnych patogen?w nie zosta?o jeszcze zoptymalizowane klinicznie. 7.4.1. Hybrydyzacja Techniki hybrydyzacji pozwalaj? na wykrycie obecno?ci materia?u genetycznego mikroorganizmu w pr?bkach tkankowych, w tym w utrwalonych preparatach histologicznych czy cytologicznych. Hybrydyzacjain situ (z miejscowym wykryciem materia?u genetycznego) pozwala przyk?adowo na wykrycie CMV, HPV czy EBV. Techniki hybrydyzacji stosowane s? r?wnie? do wykrywania paciorkowc?w grupy A i zaka?e? przenoszonych drog? p?ciow? (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis). Podstaw? metodologii jest przy??czanie (hybrydyzacja) specyficznej sondy molekularnej do RNA/DNA poszukiwanego mikroorganizmu z nast?pow? detekcj? sygna?u metod? radiometryczn?, kolorymetryczn?, fluorymetryczn? lub chemiluminescencyjn?. Techniki hybrydyzacji pozwalaj? na bezpo?rednie wykrycie danego patogenu, bez konieczno?ci amplifikacji jego kwas?w nukleinowych. 7.4.2. Reakcja ?a?cuchowa polimerazy (PCR) Reakcja ?a?cuchowej polimerazy (PCR) pozwala na amplifikacj? sygna?u wykrywaj?cego obecno?? kwas?w nukleinowych (DNA i RNA) z zastosowaniem specyficznych starter?w w celu uzyskania widocznego produktu reakcji lub fluorescencji wyra?nie r??ni?cej si? od t?a. Technicznie do wykonania reakcji konieczne jest wielokrotne szybkie podgrzewanie i och?adzanie pr?bki badanego materia?u genetycznego z zastosowaniem polimerazy, co pozwala na separacj? nici kwas?w nukleinowych, przy??czanie i wyd?u?anie starter?w oraz wykrywanie sygna?u (je?li stosowano sond? molekularn?). Testy PCR s? wysoko specyficzne, a ich czu?o?? zale?y od obecno?ci materia?u genetycznego mikroorganizmu w badanej pr?bce. W zwi?zku z tym, ?e opieraj? si? na specyficznych starterach/sondach, ich czu?o?? zmniejsza si? w przypadku rekombinacji lub mutacji mikroorganizm?w (mo?e doj?? do obni?enia si?y wi?zania starter?w/sond i reakcji fa?szywie ujemnych), a tak?e w sytuacji zaka?enia innym genotypem lub gatunkiem patogenu. Techniki PCR s? r?wnie? podatne na kontaminacj?, dlatego powinny by? wykonywane albo w systemach zamkni?tych, albo w specjalnie przygotowanych pomieszczeniach/komorach minimalizuj?cych ryzyko przeniesienia materia?u genetycznego pomi?dzy pr?bkami, w laboratoriach o odpowiedniej kontroli jako?ci. Ograniczenia metod opartych na PCR s? ponadto zwi?zane z mo?liwo?ci? wykrycia patogen?w o wy??cznie znanej sekwencji genetycznej. Nale?y pami?ta?, ?e s? one doskona?ymi testami potwierdzenia, ale nie jednoznacznymi testami wykluczenia. Zalety techniki PCR to jej szybko?? (cz?sto wystarczy kilka godzin do potwierdzenia zaka?enia), mo?liwo?? zaprojektowania starter?w/sond do wykrywania nowo wykrytych patogen?w oraz czynnik?w odpowiedzialnych za choroby wysoce zaka?ne, a tak?e zmniejszaj?cy si? koszt diagnostyki. Materia?ami diagnostycznymi mog? by? krew pe?na, surowica krwi, osocze, p?yn m?zgowo-rdzeniowy, p?yny surowicze, ka?, mocz, tkanka i inne. Istnieje kilka odmian PCR i po??cze? tej metody z innymi technikami. Do wykrywania RNA (np. wirusy) konieczne jest zastosowanie odwrotnej transkrypcji (RT-PCR). Techniki tej nie nale?y myli? z coraz popularniejsz? metodologi? real-time PCR, czyli wykrywania produktu reakcji w czasie rzeczywistym. W technice real-time PCR mieszanina reakcyjna obok starter?w zawiera tak?e specyficzne sondy molekularne b?d?ce podstaw? wykrywania materia?u genetycznego danego mikroorganizmu. W trakcie reakcji dochodzi do wzrostu intensywno?ci sygna?u fluorescencyjnego, co odzwierciedla namno?enie produktu reakcji i przek?ada si? na reakcje dodatnie. Real-time PCR mo?e s?u?y? zar?wno do wykrywania (test jako?ciowy), jak i okre?lenia liczby kopii wybranego kwasu nukleinowego w zadanej obj?to?ci (test ilo?ciowy), co pozwala m.in. na oznaczanie ?adunku wirusowego (wiremii) w surowicy krwi lub innych materia?ach biologicznych, a tak?e na monitoring skuteczno?ci leczenia przeciwwirusowego. Odmian? techniki PCR jest zagnie?d?ona PCR (nested PCR), kt?r? stosuje si? w celu poprawy czu?o?ci i swoisto?ci. Wykorzystuje si? w niej 2 zestawy starter?w (para zewn?trzna otaczaj?ca par? wewn?trzn?), co pozwala na zmniejszenie ryzyka kontaminacji. PCR multipleksowy zawiera wiele komplementarnych sond barwionych r??nymi fluorochromami. Pozwala wi?c na jednoczesne wykrywanie wielu r??nych patogen?w. Metoda rozwijana jest dla diagnostyki molekularnej patogen?w zwi?zanych z zaka?eniami g?rnych dr?g oddechowych i neuroinfekcjami oraz stosowana w szybkiej diagnostyce sepsy. Odmian? PCR jest r?wnie? technika LIPA (line probe assay) polegaj?ca na wi?zaniu amplifikowanego kwasu nukleinowego na matrycy nitrocelulozowej. Wykorzystuje si? j? do okre?lenia genotypu HBV i HCV. Technika PCR i jej odmiany s? stosowane do wykrywania szerokiego wachlarza patogen?w, od bakterii, w??czaj?c trudno rosn?ce i wewn?trzkom?rkowe, przez wirusy, r?wnie? nowo pojawiaj?ce si?, jak wirusy gor?czek krwotocznych (Ebola czy Zika), do grzyb?w i paso?yt?w (malaria). Badania PCR znalaz?y r?wnie? zastosowanie w wykrywaniu gen?w i plazmid?w lekooporno?ci bakterii. Maj? te? szerokie zastosowania naukowe. Techniki molekularne do wykrywania i monitoringu liczby patogen?w s? ca?y czas rozwijane. Pojawiaj? si? liczne modyfikacje istniej?cych technik ??cz?ce amplifikacj? z hybrydyzacj? i ligacj?. 7.4.3. Sekwencjonowanie i sekwencjonowanie nowej generacji Sekwencjonowanie i sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) to techniki molekularne pozwalaj?ce na identyfikacj? patogen?w dotychczas nieznanych, okre?lenie lekowra?liwo?ci wirus?w obecnych w surowicy krwi i w p?ynie m?zgowo-rdzeniowym oraz analiz? ich zmienno?ci pomi?dzy kompartmentami surowica krwi/p?yn m.-r. (aktualnie dobrze opracowane technicznie dla HIV-1) a tak?e na ?ledzenie rozprzestrzeniania si? mikroorganizm?w metodami filogenetycznymi. R??nica pomi?dzy technik? sekwencjonowania tak zwan? metod? Sangera (klasyczna) i technikami sekwencjonowania nowej generacji (g??bokie sekwencjonowanie – deep sequencing) polega na tym, ?e tylko techniki NGS pozwalaj? na okre?lenie ilo?ciowe proporcji wariant?w z mutacj? lub substytucj? (np. jaki procent populacji wirusowych w danej pr?bce ma mutacje lekooporno?ci). W diagnostyce molekularnej w chorobach zaka?nych techniki sekwencjonowania s? stosowane rutynowo do oznaczania genotypowej lekooporno?ci HIV i HCV. Mog? by? r?wnie? wykorzystywane do oznaczania wariant?w lekoopornych w innych zaka?eniach wirusowych, np. HSV-1 czy CMV. W celu stworzenia algorytm?w s?u??cych do prze?o?enia obecno?ci mutacji na fenotyp lekooporno?ci u?ywano test?w fenotypowych (hamowanie replikacji wirusowej w ?rodowisku leku) z nast?powym oznaczaniem zmienno?ci genetycznej badanego wirusa. Takie analizy pozwoli?y na zdefiniowanie listy mutacji zwi?zanych z lekooporno?ci? i opracowanie algorytm?w interpretacyjnych umo?liwiaj?cych powi?zanie wykrytych mutacji z odporno?ci? na dany lek in vivo. Wykorzystuje si? r??ne bazy umo?liwiaj?ce interpretacj? danych genotypowych zawieraj?cych informacje dotycz?ce lekooporno?ci, np. Los Alamos National Laboratories (http://hiv-web.lani.gov (http://hiv-web.lani.gov/)), Stanford (http://hivdb.stanford.edu (http://hivdb.stanford.edu/)), Vircolab (http://www.vircolab.com (http://www.vircolab.com/)) czy geno2pheno. Bazy te s? stale uaktualniane dla nowych zwi?zk?w mi?dzy mutacjami a lekooporno?ci? fenotypow?, na podstawie kt?rych doskonalona jest interpretacja wynik?w genotypowania. Opieraj?c si? na sekwencjonowaniu mo?na tak?e przewidywa? tropizm HIV-1 (powinowactwo do koreceptora CCR5 lub CXCR4). W tym miejscu nale?y przypomnie? o dw?ch kluczowych z punktu widzenia selekcji mutacji oporno?ci definicjach – barierze genetycznej i jej zwi?zku z presj? selekcyjnej ze strony leku oraz aktywno?ci replikacyjnej (fitness). Bariera genetyczna dla leku jest definiowana jako selekcja mutacji lekooporno?ci wystarczaj?ca do prze?amania dzia?ania leku. Mo?na r?wnie? powiedzie?, ?e bariera genetyczna to pr?g, od kt?rego mutacje nabieraj? znaczenia klinicznego oraz szybko?? (?atwo??) ich selekcji pod wp?ywem leku lub klasy lek?w. Pr?g ten zale?y od wielu czynnik?w, w tym liczby mutacji koniecznych do utraty lekowra?liwo?ci i ich kombinacji (niekt?re mutacje mog? mie? silniejszy wp?yw na zmian? st??e? hamuj?cych ni? inne). Nie ma wi?c prostego algorytmu okre?laj?cego zwi?zek pomi?dzy barier? genetyczn? a liczb? mutacji. Typowo wy?sza bariera genetyczna oznacza konieczno?? akumulacji wielu mutacji, w??czaj?c tak zwane mutacje kluczowe (major mutations) oraz mutacje dodatkowe (optymalizuj?ce replikacj? wirusa w ?rodowisku leku). Lekooporno?? na preparaty o ni?szej barierze genetycznej cz?sto rozwija si? szybciej i wymaga mniejszej liczby mutacji. Techniki sekwencjonowania s? r?wnie? stosowane do odkrywania nowych organizm?w. Do identyfikacji rzadkich bakterii, w tym wolno rosn?cych lub niemo?liwych do hodowli mikrobiologicznej, mo?na zastosowa? skojarzon? technik? amplifikacji sekwencji koduj?cej jednostk? 16S rybosomalnego DNA z sekwencjonowaniem. Na podstawie zmienno?ci tej sekwencji por?wnanej z du?? baz? danych sekwencji referencyjnych mo?na dokona? identyfikacji nawet bardzo rzadkiego organizmu. Jest to metodologia czasoch?onna i wci?? do?? droga w rutynowej praktyce klinicznej, ale znajduje coraz szersze zastosowanie m.in. w identyfikacji pr?tk?w niegru?liczych. 7.4.4. Analizy polimorfizmu pojedynczego nukleotydu i farmakogenetyka Identyfikacja marker?w genetycznych zwi?zanych z metabolizmem lek?w antywirusowych i antybiotyk?w opiera si? g??wnie na wykrywaniu zmian (polimorfizm?w) pojedynczego nukleotydu (SNP) – naturalnej zmienno?ci genetycznej cz?owieka warunkuj?cej poziom ekspresji danego genu. Do ich oznaczania u?ywa si? zar?wno technik PCR, jak i sekwencjonowania. Ich wp?yw praktyczny przek?ada si? na cz?sto?? wyst?powania dzia?a? niepo??danych terapii i odpowied? na terapi?, szczeg?lnie antywirusow?. Wa?nym zagadnieniem jest r?wnie? badanie zmienno?ci genetycznej gospodarza i jej wp?ywu na podatno?? i progresj? zaka?enia (np. HIV) czy cz?sto?? samoeliminacji zaka?enia (np. HCV). Warianty genetyczne zwi?zane z modyfikacj? podatno?ci gospodarza na zaka?enia mog? ogranicza? replikacj? wirusa, op??nia? lub przyspiesza? wyst?pienie klinicznych objaw?w choroby lub ca?kowicie j? hamowa?. Aktualnie jeden wariant, HLA B*5701 zwi?zany z nadwra?liwo?ci? na abakawir, jest oznaczany w praktyce klinicznej (pierwszy szeroko stosowany test farmakogenetyczny zaadoptowany dla praktyki klinicznej). Reakcje nadwra?liwo?ci na abakawir (ABC-HSR) by?y obserwowane u oko?o 8% os?b zaka?onych HIV rasy kaukaskiej po zastosowaniu leku i objawia?y si? wysypk?, gor?czk?, kaszlem, duszno?ciami, zaburzeniami ?o??dkowo-jelitowymi lub og?lnym os?abieniem i zosta?y powi?zane w?a?nie z obecno?ci? powy?szego allelu HLA-B. Oznaczanie HLA B*5701 pozwala na znacz?ce obni?enie cz?sto?ci reakcji nadwra?liwo?ci po w??czeniu abakawiru, z dodatni? warto?ci? prognostyczn? testu na poziomie 61,2% i ujemn? warto?ci? prognostyczn? 95,5%, czu?o?ci? dla ABC-HSR obserwowanych klinicznie na poziomie 44% i specyficzno?ci? 96%. Cz?sto?? wyst?powania allelu HLA B*5701 w?r?d os?b zaka?onych HIV w Polsce wynosi 4,7%. W praktyce stosowano r?wnie? oznaczanie wariantu interleukiny 28B (interferonu lambda 3) zwi?zanego z r??nicami w odpowiedzi wirusowej na leczenie HCV po terapii interferonem. W zwi?zku z wprowadzeniem terapii bezinterferonowych oznaczenie to straci?o na znaczeniu. Analizy zwi?zku wariant?w genetycznych z podatno?ci? na choroby zaka?ne i skuteczno?ci? ich leczenia s? prowadzone w wielu pracowniach naukowych. 7.5. Cytometria w chorobach zaka?nych Cytometria przep?ywowa jest technik? analityczn? pozwalaj?c? na szybki pomiar emisji ?wietlnej i fluorescencji na odpowiednio wybarwianych kom?rkach poprzez przej?cia przez promie? ?wietlny. Technika ta przy odpowiednim oprzyrz?dowaniu pozwala na separacj? kom?rek i okre?lenie ich charakterystyki. Rutynowo w chorobach zaka?nych cytometria przep?ywowa jest u?ywana do okre?lania statusu immunologicznego os?b ?yj?cych z HIV – bada si? liczb? i odsetek limfocyt?w CD3/CD4 i CD3/CD8 we krwi. Technika ta mo?e by? r?wnie? z powodzeniem wykorzystywana do wykrywania bakterii i ich form przetrwalnikowych, r??nicowania gatunk?w (na przyk?ad Candida spp.), wykrywania Pneumocystis jirovecii czy r??nicowania bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Cytometria przep?ywowa pozwala na identyfikacj? wielu bakteryjnych antygen?w powierzchniowych, cho? nale?y zauwa?y?, ?e to zastosowanie jest wyj?tkowo rzadkie w praktyce klinicznej. 7.6. Niepolecane testy diagnostyczne Koniecznym elementem u?yteczno?ci klinicznej testu diagnostycznego jest jego warto?? predykcyjna dla potwierdzenia i wykluczenia danej jednostki chorobowej. Testy diagnostyczne podlegaj? ?cis?ej walidacji klinicznej i laboratoryjnej, wymagaj? starannych kontroli jako?ci oraz potwierdzenia zgodno?ci z zasadami prowadzenia diagnostyki laboratoryjnej (certyfikaty diagnostyki in vitro – IVD). Niestety komercyjnie dost?pne s? r?wnie? testy bez takiej walidacji, z nisk? warto?ci? predykcyjn?, co w ostatnich latach szczeg?lnie obserwowano w diagnostyce zaka?e? Borrelia. Jednym z takich test?w jest test transformacji limfocyt?w (LTT) mierz?cy odpowied? proliferacyjn? limfocyt?w krwi obwodowej po stymulacji antygenami Borrelia. Test ten nie ma walidacji w zastosowaniach klinicznych, a wyniki fa?szywie dodatnie obserwowano nawet w kilkudziesi?ciu procentach przypadk?w. LTT generalnie charakteryzuj? si? nisk? czu?o?ci?, na poziomie 20–30% (cho? w jednym badaniu obserwowano czu?o?? i specyficzno?? na poziomie 80%) i cz?sto nie pozwalaj? na otrzymanie powtarzalnych wynik?w. Kolejnym niepolecanym testem w diagnostyce boreliozy jest oznaczanie liczby i odsetka limfocyt?w CD57 (kom?rek NK), kt?rych aktywno?? ro?nie w wielu zaka?eniach, zar?wno ostrych, jak i przewlek?ych. Ograniczone zastosowanie badania tzw. „?ywej kropli krwi” opisano powy?ej. Interpretacja kliniczna niewalidowanych test?w jest niemo?liwa, dlatego nie powinna by? praktycznie stosowana. Podsumowuj?c: • w celu wykrycia patogenu metodami bezpo?rednimi nale?y odpowiednio dobra? spos?b barwienia, jednak?e techniki mikroskopowe charakteryzuj? si? generalnie nisk? czu?o?ci?; • techniki molekularne maj? wysok? czu?o?? i pozwalaj? na szybkie wykrycie materia?u genetycznego, a ich koszt systematycznie spada; ze wzgl?du na wysok? specyficzno?? wymagaj? precyzyjnego okre?lenia gatunku poszukiwanego patogenu, ale wynik ujemny jako test wykluczenia zaka?enia powinien by? interpretowany z ostro?no?ci?; • testy serologiczne pozwalaj? na wykrycie trwaj?cego lub przesz?ego zaka?enia, ale s? ograniczone poprzez okno diagnostyczne (czas od zaka?enia do serokonwersji), a interpretacja aktywno?ci zaka?enia na ich postawie jest trudna i cz?sto niejednoznaczna; • przysz?o?? diagnostyki w chorobach zaka?nych opiera si? na ulepszaniu test?w multipleksowych umo?liwiaj?cych wykrycie materia?u genetycznego wielu patogen?w jednocze?nie; • prawid?owa walidacja testu stanowi podstaw? zastosowania go w praktyce klinicznej. Pi?miennictwo 1. Wytyczne dotycz?ce oznaczania oporno?ci na antybiotyki. http://www.antybiotyki.edu.pl (http://www.antybiotyki.edu.pl/). 2. Aktualne wskazania do stosowania szybkich test?w diagnostycznych zaka?e? w POZ i ocena dost?pnych na rynku szybkich test?w diagnostycznych. http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/SZYBKIETESTY-25.pdf (http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/SZYBKIETESTY-25.pdf). 3. Speers D.J.: Clinical applications of molecular biology for infectious diseases. Clin. Bioch. Rev., 2006, 27: 39–51. 4. Balmer C.: The past, present and future of western blotting in the clinical laboratory. https://www.aacc.org/publications/cln/articles/2015/october/the-past-present-and-future-of-western-blotting-in-the-clinical-laboratory (https://www.aacc.org/publications/cln/articles/2015/october/the-past-present-and-future-of-western-blotting-in-the-clinical-laboratory). 5. Hofman P., Lucas S., Jouvion G. i wsp.: Pathology of infectious diseases: what does the future hold? Virchows Arch., 2017, doi: 10.1007/s00428-017-2082-6. 6. ?lvarez-Barrientos A., Arroyo J., Cant?n R., Nombela C., S?nchez-P?rez M.: Applications of flow cytometry to clinical microbiology. Clin. Microb. Rev., 2000, 13: 167–195. 7. Luber A.D.: Genetic barriers to resistance and impact on clinical response. MedGenMed., 2005, 7: 69. 8. Poveda E., Wyles D.L., Mena A. i wsp.: Update on hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral agents. Antiviral Res., 2014, 108: 181–191. 9. Vidal L.L., Soares M.A., Santos A.F.: NS3 protease polymorphisms and genetic barrier to drug resistance of distinct hepatitis C virus genotypes from worldwide treatment-naive subjects. J. viral hepat., 2016, 23: 840–849. 10. Parczewski M., Leszczyszyn-Pynka M., Wnuk A. i wsp.: Introduction of pharmacogenetic screening for the human leucocyte antigen (HLA) B*5701 variant in Polish HIV-infected patients. HIV Med., 2010, 11: 345–348. 11. Parczewski M.: Farmakogenetyka w praktyce klinicznej zaka?enia HIV. HIV & AIDS Review, 2013, 12: 128–130. 12. Auwaerter P.G., Bakken J.S., Dattwyler R.J. i wsp.: Antiscience and ethical concerns associated with advocacy of Lyme disease. Lancet Infect. Dis., 2011, 11: 713–719. II CZ??? SZCZEG??OWA 8 Choroby infekcyjne o?rodkowego uk?adu nerwowego Aleksander Garlicki 8.1. Bakteryjne zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych i m?zgu 8.1.1. Definicja Ostre bakteryjne zapalenie opon m?zgowo-rdzeniowych i m?zgu jest gwa?townie post?puj?cym zaka?eniem przestrzeni podpaj?czyn?wkowej, opony mi?kkiej i paj?czej oraz mi??szu m?zgu. 8.1.2. Epidemiologia Zachorowania wyst?puj? na ca?ym ?wiecie jako sporadyczne, za wyj?tkiem epidemii zaka?e? meningokokowych. W krajach rozwini?tych zachorowalno?? utrzymuje si? na poziomie 5–12 : 100 000 w ci?gu roku, natomiast w krajach s?abo rozwini?tych wska?niki zapadalno?ci i ?miertelno?ci s? kilkakrotnie wy?sze. Za ponad 80% zachorowa? odpowiedzialne s? trzy bakterie otoczkowe: Haemophilus influenzae (< 10%), Neisseria meningitidis (25%) i Streptococcus pneumoniae (50%). Za 15% zachorowa? odpowiadaj? paciorkowce grupy B, a wi?kszo?? pozosta?ych powoduje Listeria monocytogenes. Do rzadszych czynnik?w etiologicznych nale?? tlenowe bakterie Gram-ujemne, Nocardia, enterokoki, Streptococcus salivarius, paciorkowce grupy A i Streptococcus suis. Przed wprowadzeniem powszechnych szczepie? ochronnych najcz?stsz? neuroinfekcj? bakteryjn? by?o nagminne zapalenie opon m.-r. wywo?ane przez Neisseria meningitidis lub zapalenie opon m.-r. wywo?ane przez Haemophilus influenzae. Obecnie g??wnym czynnikiem etiologicznym u os?b > 16. r.?. jest Streptococcus pneumoniae. Pneumokokowe zapalenie opon m.-r. najcz??ciej wyst?puje w miesi?cach zimowych i wczesn? wiosn?. Najwy?sze ryzyko dotyczy dzieci do 2. r.?. i os?b po uko?czeniu 65 lat. Nosicielami pneumokok?w w nosogardzieli jest 20–40% dzieci i 5–10% doros?ych. Zaka?enie szerzy si? drog? kropelkow? lub przez bezpo?redni kontakt. Choroba rozwija si? wkr?tce po kolonizacji. Wysokie ryzyko zapalenia opon m.-r. wyst?puje u os?b z p?ynotokiem po z?amaniu podstawy czaszki, pneumokokowym zapaleniem p?uc, zapaleniem ucha ?rodkowego, zatok przynosowych, wyrostka sutkowatego lub wsierdzia, w przebiegu choroby alkoholowej, przewlek?ych chor?b w?troby (zw?aszcza marsko?ci), chor?b nerek, cukrzycy, nowotwor?w, hipogammaglobulinemii, hemoglobinopatii, u os?b z brakiem ?ledziony czy zespo?em Wiskotta-Aldricha. Do nawrot?w pneumokokowego zapalenia opon m.-r. predysponuje przebyty uraz g?owy i wyciek p?ynu m?zgowo-rdzeniowego. Neisseria meningitidis (dwoinka zapalenia opon m.-r.) jest Gram-ujemn? bakteri? wywo?uj?c? ci??kie zaka?enia inwazyjne, w tym zapalenie opon m.-r. i posocznic?. Ponad 90% zaka?e? jest wywo?ywanych przez 5 grup serologicznych – A, B, C, Y, W135. Ponad 98% ma charakter zachorowa? sporadycznych. Du?e epidemie notowane s? przede wszystkim w Afryce Subsaharyjskiej, w krajach tzw. pasa meningokokowego, rozci?gaj?cego si? od wybrze?a atlantyckiego Senegalu na zachodzie, a? do Etiopii na wschodzie, a zamieszka?ego przez ok. 300 mln ludzi. Powtarzaj?ce si? co 7–14 lat epidemie wybuchaj? zwykle w ?rodku pory suchej i s? wywo?ywane g??wnie przez szczepy serogrup A i C. W najwi?kszych epidemiach zapadalno?? mo?e si?ga? 1000 : 100 000 mieszka?c?w. Do rzadszych przyczyn nale?y serotyp W135 wywo?uj?cy epidemie w?r?d pielgrzymuj?cych do Mekki. Dzi?ki wprowadzonym z ko?cem 2010 r. masowym szczepieniom przeciwko meningokokom A zaszczepiono 235 mln dzieci i m?odych doros?ych w 16 krajach pasa meningokokowego i uda?o si? praktycznie wyeliminowa? zachorowania wywo?ane tym seroptypem. W trakcie epidemii w 2015 r. zanotowano tylko 80 zachorowa? w krajach, kt?re nie prowadzi?y szczepie?. Jednak dla utrzymania skuteczno?ci tego programu, wszystkie kraje tego regionu powinny je kontynuowa? i wprowadzi? do programu szczepie? powszechnych. W Europie zachorowania najcz??ciej wyst?puj? w I kwartale roku, szczeg?lnie u ma?ych dzieci, m?odzie?y i m?odych doros?ych. Natomiast nosicielstwo meningokok?w, kt?re mo?e si? utrzymywa? w nosogardzieli przez wiele miesi?cy, dotyczy g??wnie m?odych ludzi, mi?dzy 15. a 24. r.?., i nie zale?y od pory roku. W populacji og?lnej nosicielstwo wyst?puje u 2–25% ludzi, a w ?rodowiskach zamkni?tych mo?e si?ga? 40–80%. Wybuch epidemii jest mo?liwy po przekroczeniu odsetka 20–25% nosicieli w populacji. D?ugotrwa?e bezobjawowe nosicielstwo mo?na t?umaczy? r??n? zjadliwo?ci? drobnoustroj?w i/lub osobnicz? podatno?ci? na zaka?enie. G??wnym ?r?d?em zaka?e? meningokokowych s? nosiciele, rzadko kiedy chorzy. Zaka?enie szerzy si? drog? kropelkow? na odleg?o?? 1 m i przez kontakt z wydzielin? g?rnych dr?g oddechowych. W Europie zapadalno?? kszta?tuje si? na poziomie 0,5–3,8 : 100 000 populacji, w Polsce wynosi 0,4 : 100 000. W ostatnich latach na terenie Europy, Ameryki P??nocnej i Australii notowano liczniejsze przypadki zachorowa? wywo?ane przez serotyp C. W Polsce od 2002 r., zw?aszcza w latach 2006–2011, nast?pi? wyra?ny wzrost ci??kich zachorowa? wywo?anych przez serotyp C o wysokiej inwazyjno?ci (m.in. MNC ST-11). Najcz??ciej by?y to zachorowania sporadyczne i w ogniskach rodzinnych, w ??obkach, przedszkolach i du?ych skupiskach, takich jak internaty, koszary, dyskoteki. Liczba zachorowa? (od kilkunastu do kilkudziesi?ciu) wywo?anych przez te hiperwirulentne szczepy utrzymywa?a si? nast?pnie przez kilka lat. Haemophilus influenzae jest Gram-ujemn? pa?eczk? odpowiedzialn? za pozaszpitalne zapalenia opon m.-r. i uk?adu oddechowego. Choruj? g??wnie nieuodpornione dzieci do 6. r.?., ze szczytem zachorowa? mi?dzy 6. a 12. m.?. U doros?ych jest to rzadki czynnik etiologiczny zapale? opon m.-r. (1–4% potwierdzonych bakteriologicznie przypadk?w). Ponad 90% zachorowa? o ci??kim przebiegu, ze ?miertelno?ci? 3–7%, wywo?anych jest przez seroptyp b H. influenzae (Hib). Wprowadzenie w latach 80. XX w. powszechnych szczepie? u dzieci > 2. m.?. w krajach rozwini?tych spowodowa?o 90% spadek zachorowa? i zmniejszenie nosicielstwa w ca?ej populacji. W populacjach nieszczepionych nosicielstwo gatunku H. influenzae wynosi 25–80% u doros?ych i 60–80% u dzieci. Nosicielstwo Hib utrzymuje si? natomiast na niskim poziomie u dzieci (3–5%) i u doros?ych (1%). Do rzadszych czynnik?w etiologicznych bakteryjnych zapale? opon m.-r. nale?? Listeria monocytogenes, paciorkowce grupy B, tlenowe bakterie Gram-ujemne, Nocardia, enterokoki, Streptococcus salivarius, paciorkowce grupy A i Streptococcus suis. W krajach rozwini?tych 2–8% wszystkich bakteryjnych zapale? opon m.-r. wywo?uj? serotypy 1/2b i 4b Listeria monocytogenes. Przebieg choroby jest ci??ki, ze ?miertelno?ci? 15–29%. Najwi?cej zachorowa? notuje si? u dzieci w 1. r.?., u doros?ych > 60. r.?., u kobiet ci??arnych i os?b z upo?ledzon? odporno?ci? (alkoholik?w, cukrzyk?w, z przewlek?ymi chorobami nerek, w?troby, chorobami naczy?, przewlek?? bia?aczk? limfocytarn?, d?ugo leczonych steroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi). Streptococcus agalactiae jest cz?stym czynnikiem etiologicznym noworodkowego zapalenia opon m.-r. (transmisja odmatczyna). ?r?d?em zaka?enia mo?e by? tak?e personel opiekuj?cy si? ma?ymi dzie?mi. Bakteria wywo?uje tak?e zachorowania u os?b > 60. r.?., chorych na cukrzyc?, kobiet ci??arnych i w okresie poporodowym, u pacjent?w z chorobami serca, kolagenozami, chorobami nowotworowymi, z niewydolno?ci? nerek lub w?troby, p?cherzem neurogennym, odle?ynami, u alkoholik?w, pacjent?w po udarze i leczonych przewlekle steroidami. W ostatnich latach notuje si? wzrost zachorowa? wywo?ywanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne, takie jak Klebsiella sp., Escherichia coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa czy Salmonella sp. Zaka?enia te wyst?puj? zw?aszcza u pacjent?w po urazach g?owy, po zabiegu neurochirurgicznym, u noworodk?w, os?b pacjent?w, w stanach immunosupresji i wt?rnie w przebiegu posocznicy. Zapalenia opon m.-r. wywo?ane przez Staphylococcus aureus najcz??ciej wyst?puj? o pacjent?w po urazie g?owy lub zabiegu neurochirurgicznym, w przebiegu zapalenia wsierdzia lub oko?okr?gos?upowymi zaka?eniami tkanek mi?kkich, zapaleniem zatok przynosowych, ko?ci lub p?uc. Szpitalne zapalenia opon m.-r. zwykle s? wywo?ane szczepami metycylinoopornymi gronkowca i obarczone wysok? ?miertelno?ci? (14–77%). U pacjent?w z za?o?onym drena?em p?ynu m.-r. cz?ste s? zaka?enia wywo?ane przez Staphylococcus epidermidis. Do jeszcze rzadszych czynnik?w etiologicznych nale?y rodzaj Nocardia, odpowiedzialny za zaka?enia u os?b w immunosupresji, pacjent?w onkologicznych, po urazie g?owy, z przewlek?? chorob? ziarniniakow? lub sarkoidoz?. Zapalenia wywo?ane przez bakterie beztlenowe s? zwi?zane z ogniskami zaka?enia w zatokach przynosowych lub uchu ?rodkowym, a tak?e z zapaleniem gard?a, ropniami m?zgu, nowotworami g?owy i szyi, ostatnio przebytymi zabiegami w obr?bie g?owy lub szyi, zaka?onymi ranami czy urazami g?owy. Zaka?enia enterokokami, w tym szczepami VRE, rozwijaj? si? w zwi?zku z prowadzonym leczeniem immunosupresyjnym, mog? r?wnie? wyst?pi? po urazie g?owy lub zabiegu neurochirurgicznym. ?miertelno?? w zaka?eniach wywo?anych przez wankomycynooporne szczepy Enterococcus faecium si?ga 25%. Rzadkim czynnikiem etiologicznym jest Streptococcus salivarius, pojawiaj?cy si? zw?aszcza u pacjent?w, u kt?rych prowadzono znieczulenie zewn?trzoponowe. Sporadycznie zapalenia opon m.-r. mog? by? wywo?ywane przez paciorkowce grupy A, kt?re s? typowymi czynnikami zapalenia gard?a, zatok przynosowych i ucha ?rodkowego. W Azji wyst?puj? zapalenia opon m.-r. o etiologii Streptococcus suis, zwi?zane ze spo?ywaniem surowej krwi lub jelit ?wi?. Propionibacterium acnes jest jednym z czynnik?w etiologicznych zapale? opon m.-r. u pacjent?w z drena?em komorowym p?ynu m?zgowo-rdzeniowego. 8.1.3. Etiologia i patogeneza Etiologia bakteryjnych zapale? opon m?zgowo-rdzeniowych zale?y od wieku pacjenta, drogi zaka?enia i stanu odporno?ci. W okresie noworodkowym i wczesnoniemowl?cym etiologia jest ?ci?le zwi?zana z mikroflor? bakteryjn? kolonizuj?c? kana? rodny matki. Najcz??ciej wyst?puj? wtedy zaka?enia Escherichia coli, paciorkowcami grupy B, Klebsiella sp., Listeria monocytogenes lub mieszane flor? Gram-ujemn? i Gram-dodatni?. U starszych dzieci etiologia jest podobna do tej, kt?ra wyst?puje u doros?ych. U dzieci i m?odych doros?ych najcz?stsze czynniki etiologiczne to N. meningitidis i S. pneumoniae, rzadziej H. influenzae. U doros?ych pozaszpitalne zapalenia s? najcz??ciej wywo?ywane przez S. pneumoniae i rzadziej N. meningitidis. U pacjent?w z upo?ledzeniem odporno?ci najcz??ciej wyst?puj? zaka?enia wywo?ane przez S. pneumoniae, L. monocytogenes, P. aeruginosa, N. meningitidis i bakterie Gram-ujemne. Wiek > 50 lat, choroby przewlek?e, upo?ledzenie odporno?ci kom?rkowej i choroba alkoholowa predysponuj? do zaka?e? o etiologii pneumokokowej, listeriozowej, S. agalactiae i bakteriami Gram-ujemnymi, zwykle pa?eczkami jelitowymi. W przypadku zaka?e? g?owy i szyi, zapalenia ucha ?rodkowego, zatok przynosowych czy wyrostka sutkowatego mo?na oczekiwa? zapale? opon m.-r. wywo?anych przez S. pneumoniae, H. influenzae, paciorkowce beztlenowe lub o ma?ym zapotrzebowaniu na tlen, Bacteroides sp. i S. aureus. Penetruj?cy uraz g?owy i wszelkie uszkodzenia pow?ok cia?a, zw?aszcza zaka?enia sk?ry, ropnie, owrzodzenia czy rozleg?e oparzenia sprzyjaj? zaka?eniom S. aureus. Zabiegi neurochirurgiczne wi??? si? z ryzykiem zaka?e? mikroflor? Gram-ujemn?, zw?aszcza K. pneumoniae, Acinetobacter calcoaceticus lub E. coli. Z kolei sztuczne przetoki komorowe usposabiaj? do zaka?e? S. epidermidis. Czynno?ciowy lub anatomiczny brak ?ledziony predysponuje do zaka?e? bakteriami otoczkowymi – S. pneumoniae, N. meningitidis i Hib. Rzadko wyst?puj?ce zapalenie ko?ci czaszki i/lub trzon?w kr?g?w mog? by? przyczyn? gronkowcowych zapale? opon lub wywo?anych flor? Gram-ujemn?. Bakteryjne zapalenie opon m?zgowo-rdzeniowych i m?zgu rozwija si? w wyniku wzajemnych oddzia?ywa? pomi?dzy swoistymi i nieswoistymi mechanizmami obronnymi gospodarza i czynnikami zjadliwo?ci patogenu. Pierwszym etapem zaka?enia jest kolonizacja nosogardzieli, adhezja do kom?rek nab?onka i unikni?cie zniszczenia przez lokalne mechanizmy obronne. Zasiedlenie powierzchni nab?onka przez bakterie jest mo?liwe dzi?ki obecno?ci fimbrii, polisacharydowej otoczki i zdolno?ci do produkcji proteazy rozk?adaj?cej powierzchniowe przeciwcia?a IgA. Neisseria meningitidis, jedna z najbardziej zjadliwych bakterii otoczkowych, zawiera otoczk? polisacharydow? chroni?ca przed fagocytoz?, lipopolisacharyd (LPS), receptory dla laktoferyny, hemoglobiny, proteazy trawi?ce IgA, bia?ka porowe b?ony i fimbrie. Skuteczne przyleganie meningokok?w jest mo?liwe dzi?ki syntezie proteazy IgA rozk?adaj?cej przeciwcia?a sekrecyjne, endotoksynie lipopolisacharydowej i adhezynie fimbrialnej. Szczepy bezotoczkowe pa?eczek hemofilnych swoj? zdolno?? przylegania zawdzi?czaj? bia?kom powierzchniowym o wysokiej masie cz?steczkowej – HMV-1 i HMV-2. Do g??wnych czynnik?w zjadliwo?ci pneumokok?w u?atwiaj?cych kolonizacj? nosogardzieli nale?? polisacharydowa otoczka, hemolizyna i enzymy (hialuronidaza, neuraminidaza, proteaza, sortaza). Do mechanizm?w obronnych gospodarza nale?? wydzielanie powierzchniowych przeciwcia? IgA, mechaniczne usuwanie ?luzu i bakterii dzi?ki aktywno?? rz?sek, produkcja przeciwcia? przeciwotoczkowych i fosfotransferazy destabilizuj?cej bakteryjne pilie. Po przej?ciu przez barier? ?luz?wkow?, kt?re odbywa si? wewn?trz wodniczek lub przez przerwy w ?cis?ych z??czach wierzcho?kowych kom?rek nab?onka walcowatego bakterie dostaj? si? do naczy? krwiono?nych. Przetrwanie bakterii w naczyniach umo?liwia otoczka polisacharydowa, chroni?ca je skutecznie przed fagocytoz? i bakteriob?jczym dzia?aniem surowicy krwi zale?nym od dope?niacza. G??wn? rol? w niszczeniu bakterii odgrywa odpowied? zapalna gospodarza, na kt?r? sk?adaj? si? mechanizmy aktywacji dope?niacza, swoiste przeciwcia?a, cytokiny prozapalne – TNF-?, IL-1 i IL-6, polimorfizmy gen?w czynnika hamuj?cego migracj? makrofag?w, receptora IL-1 czy TLR. Przedostanie si? bakterii do przestrzeni podpaj?czyn?wkowej poprzedza przetrwa?a bakteriemia. Prawdopodobnym miejscem wnikania bakterii s? wewn?trzkomorowe sploty naczyniowe, charakteryzuj?ce si? wysokim przep?ywem krwi. Bakterie do przestrzeni podpaj?czyn?wkowej wnikaj? wykorzystuj?c przerwy mi?dzy kom?rkami, wewn?trz kom?rek fagocytarnych (mechanizm konia troja?skiego) lub poprzez wsteczny transport nerwami czaszkowymi. Przestrze? wype?niona p?ynem m.-r. stwarza bakteriom doskona?e warunki przetrwania i intensywnych podzia??w. Przestrze? podpaj?czyn?wkowa i parenchyma m?zgu stanowi? wyj?tkowe miejsce w organizmie, gdzie wszystkie mechanizmy obronne s? niedostateczne. Bariera krew-m?zg jest utworzona przez mikrokapilary m?zgowe, sploty naczyni?wki i opon? paj?cz?. Naczynia w?o?niczkowe m?zgu charakteryzuj? si? ?cis?ym przyleganiem kom?rek ?r?db?onka, brakiem okienkowania i wakuoli pinocytarnych, co wymusza przej?cie wszystkich czynnik?w biologicznych przez kom?rk? ?r?db?onka. W czasie zapalenia, kt?remu towarzyszy pog??biaj?ce si? uszkodzenie bariery krew-m?zg, do przestrzeni podpaj?czyn?wkowej wnikaj? bakterie oraz humoralne i kom?rkowe sk?adowe odpowiedzi zapalnej, w tym bia?ka surowicy krwi. Sk?adniki powierzchni bakterii i cytokiny prozapalne przyci?gaj? leukocyty, przede wszystkim neutrofile, do p?ynu m?zgowo-rdzeniowego. Powoduje to gwa?townie narastaj?cy wysi?k zapalny, z towarzysz?cym zapaleniem naczy? t?tniczych i/lub zakrzepowym zapaleniem ?y?, co prowadzi do niedokrwienia i/lub zmian krwotocznych w mi??szu m?zgu. Dochodzi do utrudnienia kr??enia p?ynu m.-r., co jest wynikiem patologicznej transmisji bia?ek z osocza, zwi?kszonej liczby granulocyt?w i mniejszej zdolno?ci resorbcyjnej ziarnisto?ci paj?czyn?wki. ?r?dmi??szowa sk?adowa obrz?ku m?zgu jest skutkiem wzrostu obj?to?ci p?ynu m.-r., zwi?zanego z wi?kszym przep?ywem krwi w splotach naczyni?wkowych oraz utrudnionym wch?anianiem p?ynu m.-r. przez kosmki paj?czyn?wki i w zatoce strza?kowej. Obrz?k pog??bia dodatkowo komponent naczyniopochodny zwi?zany przede wszystkim ze zwi?kszon? przepuszczalno?ci? uszkodzonej przez zapalenie bariery krew-m?zg. Przez barier? krew-m?zg przenikaj? tak?e antybiotyki, kt?re dzi?ki temu osi?gaj? wi?ksze st??enie w p?ynie m.-r. ni? w warunkach fizjologicznych. Obrz?k cytotoksyczny jest wynikiem przerwania zale?nego od energii transportu jon?w przez b?on? kom?rkow? i przewodnienia kom?rek, wynikaj?cego z uszkodzenia b?on kom?rkowych, degranulacji toksycznych ziarnisto?ci granulocyt?w i utraty homeostazy kom?rek. Ostatecznie dochodzi do narastaj?cego obrz?ku m?zgu i nadci?nienia ?r?dczaszkowego. Nieadekwatne wydzielanie ADH i zwi?zana z tym hipotonia p?ynu pozakom?rkowego dodatkowo nasilaj? obrz?k m?zgu. W procesie zapalnym tocz?cym si? w przestrzeni podpaj?czyn?wkowej uczestnicz? sk?adowe ?ciany kom?rkowej bakterii, lipooligosacharydy, p?cherzyki zewn?trzb?onowe i peptydoglikan. Nast?puje rozpad i uwolnienie sk?adowych kom?rki do przestrzeni podpaj?czyn?wkowej. Podanie pierwszej dawki antybiotyk?w bakteriob?jczych dodatkowo nasila liz? kom?rki bakteryjnej. Ze strony gospodarza w odczynie zapalnym uczestnicz? prostaglandyna E2 i prostacykliny, interleukiny: IL-1?, IL-6, IL-8, IL-12, IL-16, interferon ?, TNF-?, czynnik aktywuj?cy p?ytki, transformuj?cy czynnik wzrostu 1?, proteiny zapalne makrofag?w, integryny leukocytarne (CD18), selektywny, endotelialny czynnik adhezji leukocyt?w, ICAM-1, TLR-1 i TLR-4, sk?adowe dope?niacza C5a i C5b–C9, substancja P, bia?ko pierwotne r??nicowania szpikowego (MyD88), czynnik j?drowy ?B, reaktywne rodniki tlenowe i nadtlenki wodoru. Pod wp?ywem uwalniaj?cych z bakterii sk?adnik?w, takich jak lipid A – endotoksyna bakterii Gram ujemnych, oraz peptydoglikanu i kwasu tejchojowego dochodzi do uwalniania cytokin prozapalnych. R?wnie? mediatory pochodz?ce z makrofag?w oraz aminokwasy pobudzaj?ce mog? bezpo?rednio uszkadza? neurocyty. Obecne na powierzchni endotelium i kom?rkach zapalnych selektyny (P, E, L) reaguj? z mucynopodobnymi cz?steczkami na powierzchni przep?ywaj?cych granulocyt?w. Inne cz?stki adhezyjne, takie jak ICAM-1, czy VCAM-1, reaguj? z powierzchniowymi integrynami ?2 leukocyt?w, u?atwiaj?c ich chemotaksje. Podobn? funkcj? pe?ni? chemoatraktanty uwalniane przez kom?rki ?r?db?onka, astrocyty i mikroglej. Neurony s? szczeg?lnie wra?liwe na dzia?anie wolnych rodnik?w i NO, co wynika z wysokiej koncentracji w m?zgu nienasyconych kwas?w t?uszczowych, wysokiej konsumpcji tlenu i ma?ej zawarto?ci antyoksydant?w. IL-1 i TNF nasilaj? uwalnianie wolnych rodnik?w tlenowych i NO. Silnym induktorem wydzielania metyloproteinaz macierzy (MMP), o aktywno?ci endopeptydaz, jest TNF-?. Metyloproteinazy powoduj? degradacj? kolagenu IV i V, g??wnych sk?adnik?w b?ony podstawnej ?r?db?onka naczy?. Dodatkowo uszkodzenie ?r?db?onka naczyniowego i bariery krew-m?zg nasila aktywna fosfolipaza A2. W uproszczeniu mo?na przyj??, ?e obraz kliniczny bakteryjnego zapalenia opon m.-r. i m?zgu jest przede wszystkim wynikiem zapalenia, a nie bezpo?redniego dzia?ania ?ywych bakterii i ich sk?adowych uwolnionych po bakteriolizie. T?umaczy to cz??ciowo zjawisko post?puj?cego uszkodzenia m?zgu pomimo szybkiego wyja?owienia p?ynu m.-r. Wa?nym elementem patomechanizmu zapalenia opon m.-r. i m?zgu s? zaburzenia ukrwienia m?zgu. Zmniejszenie m?zgowego przep?ywu krwi jest wynikiem interakcji patogen-kom?rki ?r?db?onka naczyniowego, uszkodzenia bariery krew-m?zg, obrz?ku m?zgu i nast?powego wzrostu ci?nienia ?r?dczaszkowego. Je?li zapalenia naczy? t?tniczych i ?ylnych ma charakter miejscowy, redukcja m?zgowego przep?ywu krwi wyst?puje tylko w tym obszarze. We wst?pnym okresie wzrost przep?ywu mo?e by? zwi?zany z miejscowym uwalnianiem neuropeptyd?w z w??kien unerwiaj?cych opony m.-r. W posocznicy charakterystyczne jest masowe przenikanie bakterii przez uszkodzony ?r?db?onek naczy? ca?ego m?zgowia i tworzenie licznych ropni oko?onaczyniowych. Dominuj? wtedy objawy kliniczne masywnego zapalenia m?zgu, a przebieg choroby jest szczeg?lnie ci??ki. 8.1.4. Obraz kliniczny Obraz kliniczny bakteryjnego zapalenia opon m.-r. i m?zgu jest wypadkow? wzajemnych oddzia?ywa? pomi?dzy gospodarzem a patogenem bakteryjnym i zale?y od stanu uk?adu odporno?ciowego oraz rodzaju i zjadliwo?ci drobnoustroju. Symptomatologia r??ni si? u doros?ych i niemowl?t. W wi?kszo?ci przypadk?w choroba charakteryzuje si? ostrym pocz?tkiem i szybkim, czasem piorunuj?cym, przebiegiem. U doros?ych choroba rozwija si? ostro, a objawy pojawiaj? si? w 1. dobie. U ma?ych dzieci pocz?tek jest niecharakterystyczny i mo?e by? skr?cony nawet do kilku godzin. Natomiast skryty i podst?pny pocz?tek i podostry przebieg wyst?puje zwykle u chorych wyniszczonych, w podesz?ym wieku, cukrzyk?w, z upo?ledzeniem odporno?ci lub ci??k? chorob? og?lnoustrojow?. Obraz choroby jest wtedy ma?o charakterystyczny, z narastaj?cym zam?ceniem ?wiadomo?ci, s?abym b?lem g?owy, niewysok? gor?czk? lub jej brakiem i sk?pymi objawami oponowymi. Zwykle punktem wyj?cia jest zapalenie p?uc, oskrzeli lub zatok przynosowych. W typowym przebiegu zapalenia opon m.-r. u doros?ych dominuje triada objaw?w – gor?czka, zesp?? oponowy i cechy zapalenia w p?ynie m.-r. z pleocytoz? neutrofilow?. Objawy zaka?enia uk?adu oddechowego, w postaci ostrego zapalenia g?rnych dr?g oddechowych, czasem ograniczone tylko do b?lu gard?a, poprzedzaj? w?a?ciwe objawy zapalenia opon m.-r.: b?l g?owy, gor?czk? i sztywno?? karku. Pierwszym i najbardziej sta?ym objawem s? silne rozlane b?le g?owy o charakterze rozpieraj?cym, kt?re narastaj? i nie ust?puj? po NLPZ. Cz?sto towarzysz? im wymioty, niezale?nie od przyjmowanych posi?k?w. Przejawem wzmo?onego ci?nienia ?r?dczaszkowego s? te? zaburzenia ?wiadomo?ci w postaci zespo?u majaczeniowego, przymglenia, zm?cenia, patologicznej senno?ci, p???pi?czki, ?pi?czki i utraty przytomno?ci. Drgawki wyst?puj?ce jako jeden z pierwszych objaw?w s? zwi?zane z obrz?kiem ogniskowym m?zgu, natomiast w p??niejszym okresie stanowi? wyraz ogniskowego niedokrwienia zawa?u lub zakrzepicy ?y? korowych. R?wnie wa?ne przyczyny drgawek, a nawet stanu padaczkowego, to niedotlenienie m?zgu i hiponatremia. W 2. lub 3. dobie choroby ujawnia si? zesp?? oponowy z wczesnym objawem sztywno?ci karku, objawami Kerniga i Brudzi?skiego. Poza tym mo?e wyst?pi? objaw karkowo-mydriatyczny Flataua, polegaj?cy na rozszerzaniu si? ?renic przy przyginaniu g?owy. U dzieci spotyka si? objaw Amosa z charakterystycznym przyj?ciem pozycji siedz?cej i podparciem na wyprostowanych ko?czynach g?rnych. Objawy ogniskowe wyst?puj? rzadziej, zwykle w przypadkach nasilonego zapalenia parenchymy m?zgu. Najcz??ciej s? to niedow?ady lub pora?enia spastyczne, zwykle ko?czyn dolnych, wzmo?enie odruch?w g??bokich i zniesienie powierzchownych, klonusy, odruchy patologiczne, wzmo?enie napi?cia mi??niowego, afazja ruchowa, czuciowa lub mieszana, pora?enia nerw?w czaszkowych III, VII, VI, rzadziej VIII, objawy m??d?kowe oraz napady drgawek toniczno-klinicznych. Odruchy ?ci?gniste pocz?tkowo s? os?abione, a p??niej zniesione. Odruchy podeszwowe w pocz?tkowej fazie choroby s? prawid?owe, p??niej pojawia si? jedno- lub obustronny odruch Babi?skiego. Niekiedy wyst?puje objaw Cushinga z nieregularnym oddechem i wzrostem ci?nienia t?tniczego przy zwolnionej akcji serca. Trudno?ci z utrzymaniem moczu i/lub ka?u wyst?puj?ce na pocz?tku choroby s? wynikiem zaburze? ?wiadomo?ci. W?a?ciwe pora?enie zwieraczy wyst?puje dopiero w pe?ni rozwini?tej chorobie. W pocz?tkowym okresie choroby chory przyjmuje u?o?enie w pozycji na boku z silnie podci?gni?tymi do brzucha ko?czynami dolnymi. W ci??kich i/lub nieleczonych przypadkach, kiedy napi?cie mi??ni jest bardzo silne, chory ma g?ow? skrajnie odchylon? do ty?u, z ?ukowatym wygi?ciem plec?w i zgi?ciowym u?o?eniem ko?czyn dolnych (opisthotonus). Obrz?k tarczy nerwu wzrokowego wyst?puje tylko u 5% chorych. Symptomatologia ostrego bakteryjnego zapalenia opon m.-r. u dzieci zale?y od wieku. W okresie noworodkowym wyst?puj? apatia, niech?? do ssania, obni?enie ciep?oty cia?a lub hipertermia, drgawki, t?tnienie ciemi?czka, dziwny p?acz, a czasem piskliwy krzyk. Nieco inny obraz obserwuje si? w wieku niemowl?cym. U najm?odszych niemowl?t objawy s? niecharakterystyczne, a zesp?? oponowy obecny jest tylko w 20% przypadk?w. Niemowl? le?y z przygi?tymi ko?czynami, czasem z odgi?t? ku ty?owi g??wk?. Na pierwszy plan wysuwa si? przeczulica sk?ry, objawiaj?ca si? p?aczem przy ka?dym dotkni?ciu oraz przeczulica wzrokowa i s?uchowa. Przejawami b?lu u dziecka s? grymasy twarzy, kr?cenie g??wk?, dziwny p?acz i niepok?j. Dziecko jest albo pobudzone albo nadmiernie senne. Gor?czka i silne pobudzenie wymiotne dope?niaj? obraz choroby. Najcz??ciej objawami budz?cymi podejrzenie zapalenia opon m.-r. s? niezbyt burzliwy pocz?tek, niech?? do ssania, senno??, przeczulica, og?lne objawy zaka?enia, gor?czka, wymioty i napady drgawek. Uwypuklenie, napi?cie, czasem t?tnienie ciemi?czka s? objawami pomocnymi w ustaleniu rozpoznania. U starszych dzieci choroba przebiega podobnie jak w wieku doros?ym. Najcz??ciej dziecko wysoko gor?czkuje, pojawiaj? si? wymioty, nadmierna senno?? i b?l g?owy. Pojawienie si? drgawek we wczesnym okresie choroby niekoniecznie sygnalizuje ci??ki przebieg, ale ich wyst?pienie po kilku dniach, jest dowodem zmian organicznych w m?zgu i ?wiadczy o gorszym rokowaniu. Obraz bakteryjnego zapalenia opon m.-r. i m?zgu niezale?nie od etiologii jest podobny i w zasadzie nie ma mo?liwo?ci ustalenia czynnika etiologicznego bez stwierdzenia okre?lonego patogenu w badaniu p?ynu m.-r. Jednak dok?adna analiza danych z wywiadu, wsp??istnienie innych chor?b, okoliczno?ci zachorowania i niekt?re objawy pozwalaj? na ostro?ne przewidywanie etiologii. Wa?n? wskaz?wk? diagnostyczn?, ale nie przes?dzaj?c? o etiologii meningokokowej u kilkunastoletnich dzieci, jest wyst?pienie b?l?w ko?czyn dolnych, ozi?bienia d?oni i st?p, a p??niej typowej wysypki oraz zespo?u objaw?w oponowych i zaburze? ?wiadomo?ci. Na etiologi? meningokokow? wskazuj? tak?e wyst?pienie choroby w okresie zimowo-wiosennym, przed uko?czeniem 5. r.?. lub w okresie dorastania, kr?tki okres wyl?gania, charakterystyczna wysypka oraz gwa?towny przebieg. Zmiany sk?rne pocz?tkowo o charakterze rozlanej, rumieniowej wysypki grudkowo-plamistej, szybko przybieraj? posta? krwotoczn?. Wykwity s? typowo obecne na nogach, tu?owiu oraz na b?onach ?luzowych i spoj?wkach. Zaka?enie pneumokokowe najcz??ciej wyst?puje u dzieci do 2. r.?., doros?ych > 65. r.?. oraz u os?b z upo?ledzeniem odporno?ci niezale?nie od wieku. Okres wyl?gania jest trudny do ustalenia, poniewa? choroba stanowi zwykle wynik zaka?enia endogennego. Pocz?tek jest najcz??ciej nag?y, ale zdarza si? i tak, ?e objawy narastaj? stopniowo, szczeg?lnie wtedy, gdy punktem wyj?cia jest pobliskie ognisko ropienia (zapalenie ucha ?rodkowego czy zatok przynosowych). 8.1.5. Diagnostyka i rozpoznanie Czu?o?? diagnostyczna klasycznej triady objaw?w u doros?ych, tzn. gor?czki, sztywno?ci karku i b?lu g?owy, jest tylko zadowalaj?ca. Natomiast u prawie wszystkich chorych wyst?puj? 2 spo?r?d 4 objaw?w – gor?czka, b?l g?owy, sztywno?? karku i zaburzenia ?wiadomo?ci. Nie mo?na jednak rozpozna? ani wykluczy? zapalenia opon m.-r. bez badania p?ynu m.-r., zw?aszcza u chorych z ma?o charakterystycznymi objawami. Przeciwwskazaniem do nak?ucia l?d?wiowego s? objawy wskazuj?ce na nadci?nienie ?r?dczaszkowe lub efekt masy (objawy ogniskowe, obrz?k tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia ?wiadomo?ci, drgawki w ostatnich 7 dniach, stan upo?ledzenia odporno?ci, a tak?e dodatni wywiad w kierunku udar?w lub zawa??w m?zgu). P?yn m.-r. nale?y natychmiast dostarczy? do laboratorium, poniewa? ju? po kilkudziesi?ciu minutach rozpoczyna si? cytoliza i w konsekwencji wynik badania analitycznego nie b?dzie wiarygodny. P?yn m.-r. w ropnym zapaleniu opon m.-r. jest m?tny, czasem g?sty i ropny, sk?po wyp?ywaj?cy z ig?y. Ci?nienie otwarcia najcz??ciej osi?ga warto?ci w przedziale 200–500 mmH O. Pleocytoza zwykle przekracza 1000 kom?rek/?l (zakres 100–10 000), a czasem jest niepoliczalna, z wyra?n? dominacj? neutrofili (> 80%). W 10% zaka?e? wywo?anych przez bakterie Gram-ujemne u noworodk?w i u 30% chorych z etiologi? listeriozow? przewa?aj? limfocyty. Wska?nikiem z?ego rokowania w masywnym zaka?eniu bakteryjnym jest niska pleocytoza lub bezkom?rkowy p?yn. St??enie bia?ka przekracza najcz??ciej 2 g/l, a czasem osi?ga warto?? kilkunastu do kilkudziesi?ciu g/l, co stanowi dow?d ci??kiego uszkodzenia bariery krew-m?zg. St??enie glukozy jest natomiast obni?one, niekiedy do warto?ci nieoznaczalnych. Stosunek st??enia glukozy w p?ynie m.-r. do st??enia we krwi zwykle jest ? 0,4. W warunkach fizjologicznych st??enie glukozy w p?ynie m.-r. jest ? / warto?ci aktualnej glikemii, dlatego te? st??enie glukozy w p?ynie m.-r. zawsze nale?y odnosi? do aktualnej glikemii. Prost? i szybk? metod? diagnostyczn? pozwalaj?c? na rozr??nienie bakterii Gram-dodatnich lub Gram-ujemnych i okre?lenie ich morfologii (ziarenkowce czy pa?eczki) jest ocena preparatu bezpo?redniego z p?ynu m.-r. wybarwionego metod? Grama lub b??kitem metylenowym. Wykonanie tego badania jeszcze przed podaniem 1. dawki antybiotyku, gdy st??enie bakterii w p?ynie m.-r. jest du?e, pozwala na rozpoznanie etiologii przy 60–90% czu?o?ci i swoisto?ci przekraczaj?cej 98%. Z?otym standardem diagnostycznym pozostaje posiew p?ynu m.-r. pozwalaj?cy na izolacj? drobnoustroju i okre?lenie jego wra?liwo?ci na antybiotyki u 80–90% pacjent?w z pozaszpitalnym zapaleniem opon m.-r. Do szybkich metod diagnostycznych nale?? testy aglutynacyjne lateksowe umo?liwiaj?ce wykrywanie antygen?w bakterii. Umo?liwiaj? one jako?ciowe wykrycie rozpuszczalnych antygen?w bakterii ?ywych lub martwych w p?ynie m.-r. lub w moczu. Dost?pne s? testy komercyjne wykrywaj?ce antygeny N. meningitidis, S. pneumoniae, paciorkowc?w grupy B, Hib i E. coli K1. Najskuteczniejsz? metod? diagnostyczn? jest badanie PCR (100% czu?o?? i 98,2% swoisto??). PCR to badanie skuteczne u pacjent?w leczonych wcze?niej antybiotykami, u kt?rych posiewy p?ynu wypadaj? ujemnie, poniewa? umo?liwia wykrycie materia?u genetycznego bakterii zar?wno ?ywych, jak i martwych. W przypadku przeciwwskaza? do punkcji l?d?wiowej przed wdro?eniem antybiotykoterapii nale?y wykona? posiewy krwi. Badanie wymaz?w z nosogardzieli nie ma wi?kszego znaczenia w diagnostyce bakteryjnych zapale? opon m.-r. ze wzgl?du na nisk? czu?o?? i swoisto?? za wyj?tkiem zaka?enia meningokokowego. Warto?ciowym uzupe?nieniem diagnostyki u noworodk?w i niemowl?t z objawami zaka?enia uk?adu moczowo-p?ciowego jest badanie moczu, poniewa? umo?liwia wykrycie antygenu otoczkowego N. meningitidis. Niezale?nie od wyst?puj?cych objaw?w klinicznych w przypadku stwierdzenia wysokiej pleocytozy neutrofilowej, niskiego st??enia glukozy, obni?onego wsp??czynnika st??enia glukozy w p?ynie m.-r. do st??enia we krwi i wysokiego st??enia bia?ka zawsze nale?y podejrzewa? bakteryjne zapalenie opon m.-r. W diagnostyce r??nicowej p?ynu m?zgowo-rdzeniowego nale?y pami?ta? o niezaka?nych przyczynach nieprawid?owo?ci w jego obrazie, takich jak przypadkowe skrwawienie p?ynu, chemiczne zapalenie opon m.-r., uraz czaszkowo-m?zgowy, krwawienie podpaj?czyn?wkowe, krwotok ?r?dm?zgowy, zapalenie naczy?, powtarzaj?ce si? napady drgawek uog?lnionych lub stan padaczkowy, rozsiew nowotworowy do opon m.-r. (glejaki, bia?aczki, ch?oniaki, rak piersi, rak trzustki), zabiegi neurochirurgiczne, sarkoidoza, tocze? trzewny, zesp?? Beh?eta lub zesp?? Vogta-Koyanagiego-Harady (udar przysadki, zmiany w naczyni?wce i zapalenie opon m.-r.). W diagnostyce r??nicowej bakteryjnego ropnego zapalenia opon m.-r. nale?y uwzgl?dni? krwotok podpaj?czyn?wkowy. Rozstrzygaj?ce znaczenie maj? ocena p?ynu m.-r. i badania neuroobrazowe. Podobne objawy mog? r?wnie? wyst?pi? przy p?kni?ciu guza nowotworowego OUN, w nowotworowym zapaleniu opon m.-r., przy odczynie zapalnym opon m.-r. zwi?zanym z nadwra?liwo?ci? na leki oraz w przebiegu niezaka?nych chor?b zapalnych, takich jak sarkoidoza, tocze? rumieniowaty uk?adowy czy zesp?? Beh?eta. Bakteryjne ropne zapalenia opon m.-r. nale?y r??nicowa? tak?e z zapaleniem o etiologii gru?liczej, grzybiczej, pierwotniakowej i ci??ko przebiegaj?cym zapaleniem wirusowym. 8.1.6. Leczenie Antybiotykoterapia Wczesne rozpocz?cie leczenia antybiotykowego i podtrzymuj?cego znacz?co zmniejszy?o ?miertelno?? w ostrych bakteryjnych zapaleniach opon m.-r. Leczenie obejmuje antybiotykoterapi?, podawanie lek?w przeciwzapalnych, wyr?wnywanie zaburze? wodno-elektrolitowych i zwalczanie obrz?ku m?zgu. Ze wzgl?du na ci??ki przebieg choroby i ryzyko wyst?pienia powa?nych powik?a?, zw?aszcza w pocz?tkowym okresie choroby, leczenie powinno by? prowadzone na oddziale intensywnej terapii chor?b zaka?nych. Nale?y przestrzega? nast?puj?cych zasad leczenia przyczynowego i wspomagaj?cego: • antybiotykoterapia powinna by? wprowadzona jak najszybciej, najlepiej w 1. godzinie hospitalizacji pacjenta; • w uzasadnionych przypadkach podejrzenia etiologii meningokokowej nale?y rozwa?y? podanie 1. dawki antybiotyku jeszcze przed skierowaniem chorego do szpitala; • ka?de op??nienie leczenia, tak?e odraczane do czasu uzyskania wynik?w badania p?ynu m.-r., jest nieuzasadnione, poniewa? pogarsza rokowanie; • w celu zapewnienia optymalnych st??e? terapeutycznych w p?ynie m.-r. antybiotyki nale?y podawa? i.v., nie zmieniaj?c ustalonej na pocz?tku dawki przez ca?y okres leczenia, poniewa? w miar? ust?powania zapalenia czynno?? bariery krew-m?zg powraca, przez co maleje jej przepuszczalno?? dla antybiotyk?w; • przy doborze antybiotyk?w nale?y uwzgl?dni? ich zakres dzia?ania, zdolno?? przenikania przez barier? krew-m?zg oraz inne czynniki niezale?ne od wieku, wskazuj?ce na etiologie, tzn. wsp??istniej?ce choroby, przebyte operacje, urazy i lokaln? sytuacj? epidemiologiczn? oraz rozr??nienie zaka?enia pozaszpitalnego od szpitalnego [tab. 8.1 i 8.2]; • wi?ksz? przenikalno?? maj? antybiotyki o niskiej masie cz?steczkowej, s?abym wi?zaniu z bia?kami, ?atwo rozpuszczalne w t?uszczach i niskim stopniu zjonizowania w fizjologicznym pH; • wysokie st??enie bia?ka i du?a liczba bakterii w p?ynie m.-r. ograniczaj? aktywno?? bakteriob?jcz? antybiotyk?w; • antybiotyki ?-laktamowe osi?gaj? wysokie st??enia w p?ynie m.-r., przekraczaj?ce warto?? MIC dla wi?kszo?ci bakterii wywo?uj?cych zapalenia opon m.-r.; • dokona?owe lub dokomorowe podawanie antybiotyk?w (wankomycyna, aminoglikozydy, kolistyna) stosowane jest u chorych po zabiegach neurochirurgicznych, z zastawkami odbarczaj?cymi, w ci??kich zaka?eniach wywo?anych przez wielolekooporne szczepy S. aureus lub Gram-ujemne pa?eczki niefermentuj?ce; • po uzyskaniu wynik?w bada? mikrobiologicznych mo?na zastosowa? terapi? celowan?, jednak dobra odpowied? na leczenie wst?pne upowa?nia do utrzymania pierwotnej antybiotykoterapii. W leczeniu zaka?e? wywo?anych przez S. pneumoniae i N. meningitidis najcz??ciej stosowany jest ceftriakson lub cefotaksym, ampicylina przy L. monocytogenes, a wankomycyna w przypadku infekcji szczepami S. pneumoniae lub S. aureus. Liczba antybiotyk?w w zestawie powinna by? mo?liwe ma?a, poniewa? ich nadmiar sprzyja presji selekcyjnej i rozwojowi oporno?ci, a tak?e zwi?ksza ryzyko polekowych reakcji niepo??danych. Wi?kszo?? pozaszpitalnych zapale? opon m.-r. u doros?ych wywo?ywana jest przez szczepy S. pneumoniae i N. meningitidis wra?liwe na penicylin?. Penicyliny naturalne, np. benzylopenicylina w dawce dobowej 24 mln jednostek, osi?gaj? odpowiednie st??enia terapeutyczne w p?ynie m.-r. Obecnie nie s? jednak zalecane z wyboru w terapii empirycznej ze wzgl?du na coraz cz?stsze wyst?powanie szczep?w, zw?aszcza w?r?d pneumokok?w, o zmniejszonej wra?liwo?ci na penicylin? i ryfampicyn?. Wskazaniem do stosowania penicyliny G s? zaka?enia wywo?ane przez szczepy N. meningitidis, S. pneumoniae, L. monocytogenes i paciorkowc?w z grupy B o potwierdzonej wra?liwo?ci. G??wnym wskazaniem do leczenia ampicylin?, p??syntetyczn? penicylin? o szerokim spektrum, osi?gaj?c? w p?ynie m.-r. 15% st??enia surowiczego, s? zaka?enia wywo?ane przez L. monocytogenes. Dodanie aminoglikozydu zwi?ksza skuteczno?? bakteriob?jcz? ampicyliny. W antybiotykoterapii empirycznej z wyboru zalecane s? cefalosporyny III generacji – cefotaksym lub ceftriakson, obejmuj?ce swym spektrum bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne najcz??ciej wywo?uj?ce zapalenie opon m.-r. Ze wzgl?du na niski stopie? wi?zania z bia?kami, brak wydzielania z ???ci?, mniejsze ryzyko hiperbilirubinemii i s?abszy wp?yw na mikrobiom jelitowy, cefotaksym stanowi antybiotyk z wyboru u dzieci. Tabela 8.1. Zalecana antybiotykoterapia empiryczna w zale?no?ci od wieku pacjenta lub czynnik?w ryzyka wp?ywaj?cych na dob?r leczenia. Tabela 8.2. Dawkowanie antybiotyk?w i chemioterapeutyk?w w bakteryjnych zapaleniach opon m?zgowo-rdzeniowych. Przyczyn? niepowodzenia leczenia ceftriaksonem lub wankomycyn? mo?e by? zaka?enie pa?eczkami Gram-ujemnymi wytwarzaj?cymi ?-laktamazy o rozszerzonym spektrum dzia?ania (ESBL), laktamaz? typu AmpC, metalo-?-laktamazy (MBL), karbapenemaz? Klebsiella pneumoniae (KPC) lub bakteriami naturalnie opornymi na te antybiotyki, czyli L. monocytogenes, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. lub S. pneumoniae oporne na penicylin? i ceftriakson. Ceftriakson jest najbardziej skuteczny w zaka?eniach wywo?anych przez H. influenzae i N. meningitidis. W potwierdzonych zaka?eniach wywo?anych przez P. aeruginosa z wyboru zaleca si? ceftazydym. Zaliczany do cefalosporyn IV generacji cefepim ma podobn? aktywno?? jak ceftriakson i cefotaksym. Aztreonam – antybiotyk monobaktamowy, po podaniu do?ylnym osi?ga w p?ynie m.-r. 30–52% st??enie we krwi i jest zalecany w leczeniu celowanym zaka?e? wywo?anych przez H. influenzae lub P. aeruginosa. Spo?r?d dw?ch antybiotyk?w z grupy karbapenem?w jedynie meropenem znalaz? zastosowanie w zapaleniach opon m.-r., poniewa? imipenem mo?e wywo?ywa? drgawki. Meropenem charakteryzuje si? bardzo dobr? penetracj? przez barier? krew-m?zg i szerokim spektrum dzia?ania, obejmuj?cym prawie wszystkie bakterie wywo?uj?ce zapalenie opon m.-r. Pozostaje antybiotykiem II rzutu, a z wyboru zalecany jest jedynie w zaka?eniach szpitalnych i u chorych uczulonych na penicylin?. Antybiotyki glikopeptydowe – wankomycyna i teikoplanina, s?abo przenikaj? przez barier? krew-m?zg. Tylko wankomycyna w skojarzeniu z antybiotykami ?-laktamowymi znalaz?a zastosowanie w leczeniu zaka?e? opon m.-r. Jakkolwiek wankomycyna jest zastrze?ona dla terapii celowanej, to w przypadku podejrzenia zaka?enia gronkowcowego, zw?aszcza szczepami MRSA, lub pneumokokami opornymi na penicylin? i cefalosporyny, nale?y zastosowa? j? z ceftriaksonem lub cefotaksymem. Antybiotyki aminoglikozydowe w warunkach fizjologicznych tylko w ma?ym stopniu przenikaj? przez barier? krew-m?zg, natomiast w stanie zapalnym osi?gaj? st??enie terapeutyczne. Dla uzyskania terapeutycznego poziomu w p?ynie m.-r. konieczne jest podawanie wysokich dawek, co niesie ryzyko dzia?a? niepo??danych. Aminoglikozydy charakteryzuj? si? s?ab? przenikalno?ci? przez b?ony lipidowe, nisk? aktywno?ci? w ropnym ?rodowisku, zw?aszcza przy niskim pH i wzgl?dnie beztlenowych warunkach. W leczeniu celowanym s? zalecane warunkowo, wy??cznie w skojarzeniu z antybiotykami ?-laktamowymi lub glikopeptydami. W przypadku zaka?enia wywo?anego przez szczepy gronkowca MRSA lub S. pneumoniae w terapii II rzutu zalecane jest leczenie skojarzone ryfampicyn? z wankomycyn?. Spo?r?d fluorochinolon?w tylko moksyfloksacyna zalecana jest w terapii zapalenia opon m.-r. Antybiotyk ten osi?ga w p?ynie m.-r. blisko 50% st??enia we krwi i wykazuje wysok? aktywno?? wobec ziarenkowc?w Gram-dodatnich, w tym S. pneumoniae. Lek ten nie zosta? dotychczas zarejestrowany w Polsce w postaci do infuzji do?ylnych. Kotrimoksazol – sulfonamid przeciwbakteryjny o szerokim spektrum dzia?ania i wysokiej penetracji do p?ynu m.-r., jest wymieniany w zestawach II rzutu terapii celowanej zapale? opon m.-r. wywo?anych przez gronkowce MRSA. Metronidazol o dzia?aniu pierwotniakob?jczym i bakteriob?jczym wobec drobnoustroj?w beztlenowych znalaz? zastosowanie w leczeniu ogniskowych zmian ropnych, cz?sto wywo?ywanych przez bakterie beztlenowe. Wskazania do stosowania linezolidu obejmuj? zaka?enia wywo?ane przez szczepy gronkowc?w o obni?onej oporno?ci lub ca?kowicie oporne na wankomycyn? (VISA/VRSA), wielooporne szczepy S. pneumoniae i enterokoki oporne na wankomycyn? (VRE). Ze wzgl?du na niekorzystne w?a?ciwo?ci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne w leczeniu bakteryjnych zapale? opon m.-r. nie stosuje si? makrolid?w, linkozamid?w, tetracyklin, tygecykliny, ketolid?w i kolistyny. Podawanie dokana?owe lub dokomorowe antybiotyk?w zastrze?one jest do szczeg?lnych sytuacji klinicznych – u chorych po zabiegach neurochirurgicznych, pacjent?w z zaka?eniem zastawki odbarczaj?cej, w zaka?eniach wywo?anych przez wielooporne szczepy S. aureus lub pa?eczki Gram-ujemne. Nie zaleca si? podawania dokomorowego lub dokana?owego u dzieci. Zalecane dawki dobowe wynosz? dla amikacyny 1 ? 0,02 g, wankomycyny 1 ? 0,01–0,02 g, a dla kolistyny 3 ? 2 000 000–3 000 000 j. Czas trwania antybiotykoterapii zale?y od przebiegu klinicznego i rodzaju czynnika etiologicznego. Powinna ona trwa? co najmniej 7–10 dni, a po ust?pieniu gor?czki przez kolejne 5 dni. W przypadku zaka?enia N. meningitidis lub H. influenzae leczenie trwa co najmniej 7 dni, w infekcji S. pneumoniae 14 dni, w zaka?eniu S. agalactiae 14–21 dni, a w zaka?eniu L. monocytogenes, P. aeruginosa lub pa?eczkami jelitowymi 21 dni. W zaka?eniu S. aureus leczenie obejmuje 14-dniow? antybiotykoterapi? i ewentualne usuni?cie zaka?onej zastawki komorowo-otrzewnowej lub komorowo-przedsionkowej. Leczenie wspomagaj?ce Sama antybiotykoterapia nie jest wystarczaj?ca w leczeniu bakteryjnych zapale? opon m.-r. i powinna by? uzupe?niona leczeniem wspomagaj?cym. G??wnym celem leczenia deksametazonem jest ograniczenie odczynu zapalnego, nasilaj?cego si? zw?aszcza po podaniu pierwszych dawek antybiotyk?w bakteriob?jczych, a tak?e obrz?ku m?zgu i nerw?w czaszkowych. Pierwsz? dawk? deksametazonu nale?y poda? 15–20 min przed podaniem antybiotyku lub jednocze?nie z nim, a nast?pnie 10 mg co 6 godzin przez 2–4 dni. P??niejsze podanie deksametazonu jest bezcelowe, poniewa? nie poprawia wynik?w leczenia i nie ogranicza odczynu zapalnego. Obrz?k m?zgu i wzrost ci?nienia ?r?dczaszkowego dora?nie mo?na zmniejszy? poprzez uniesienie g?owy pod k?tem 30° i farmakoterapi? mannitolem. U chorych z niewydolno?ci? oddechow? leczonych przy u?yciu respiratora mo?na zastosowa? hiperwentylacj? w celu wywo?ania obkurczenia naczy? m?zgowych. Innym sposobem leczenia obrz?ku m?zgu jest wprowadzenie pacjenta w ?pi?czk? farmakologiczn? pentobarbitalem. Ci??kie, przed?u?aj?ce si? drgawki mog? doprowadza? do niedokrwiennego uszkodzenia m?zgu, szczeg?lnie wra?liwych okolic skroniowych, m??d?ku i wzg?rza. Leczenie przeciwdrgawkowe powinno by? energiczne. Najpierw stosuje si? leki kr?tko dzia?aj?ce (lorazepam, diazepam), a je?li to post?powanie zawodzi, nale?y poda? leki o d?ugim dzia?aniu (fenytoina lub fenytoina z fenobarbitalem). Konieczna jest profilaktyka przeciwzakrzepowa i podawanie inhibitor?w pompy protonowej, a w przypadku wyst?pienia niewydolno?ci oddechowej tlenoterapia lub respiratoroterapia. Niekiedy, cz??ciej u dzieci, dochodzi do zaburze? wodno-elektrolitowych wywo?anych uwalnianiem nadmiernej ilo?ci wazopresyny. Powoduje to zwi?kszon? retencj? wody z prawid?owym uwalnianiem jon?w sodu oraz wt?rnie hiponatremi?, hipoosmolalno?? osocza z normowolemi? i du?? osmolalno?ci? moczu. Czas trwania hiponatremii koreluje z cz?sto?ci? powik?a? neurologicznych. Dla zapobiegania hipoperfuzji m?zgu niezb?dne jest utrzymywanie prawid?owych warto?ci ci?nienia t?tniczego krwi. W ostrym okresie choroby wskazane s? le?enie w ???ku, odpowiednia fizjoterapia i ?ywienie. Po ust?pieniu gor?czki i objaw?w psychoneurologicznych mo?na pozwoli? pacjentowi na wstawanie pod opiek? jedynie w celach higienicznych i za?atwienia potrzeb fizjologicznych. Przez dalsze 2 tygodnie pacjent powinien przebywa? g??wnie w ???ku. Zapobieganie Szczepienia s? najlepszym sposobem zapobiegania i kontroli chor?b zaka?nych, w tym bakteryjnych zapale? opon m.-r. Obecnie dost?pne s? szczepionki skutecznie chroni?ce przed zaka?eniami N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae. Powszechne szczepienia dzieci przeciwko H. influenzae typu b, przyczyni?y si? do spadku zachorowa? o 90%, i znacz?co ograniczy?y bezobjawow? kolonizacj? g?rnych dr?g oddechowych, co stwarza r?wnie? ochron? dla populacji nieszczepionej. W Polsce szczepienia wprowadzono do kalendarza szczepie? w 2007 r. jako obowi?zkowe u dzieci od 7. t.?. do uko?czenia 6. r.?. Najlepiej je wykona? przed uko?czeniem 2. r.?. Skuteczno?? w zapobieganiu inwazyjnym zaka?eniom Hib u niemowl?t si?ga 95%. Skoniugowana szczepionka przeciwko Hib wykazuje skuteczno?? r?wnie? u os?b z upo?ledzeniem odporno?ci. Zastosowanie w szczepionce bia?ka no?nikowego zapewnia d?ugotrwa?? odporno?? grasiczozale?n? i dlatego po prawid?owo przeprowadzonym szczepieniu podstawowym nie przewiduje si? dawek przypominaj?cych. W immunoprofilaktyce czynnej zaka?e? meningokokowych stosuje si? szczepionki zawieraj?ce antygeny wybranych serogrup, najcz??ciej wywo?uj?cych zaka?enia inwazyjne – szczepionki polisacharydowe zawieraj?ce wielocukry otoczkowe serogrup A i C lub A, C, Y i W135, szczepionki skoniugowane zawieraj?ce te same antygeny w po??czeniu z toksoidem t??cowym lub mutantem toksyny b?oniczej oraz szczepionk? z rekombinowanym bia?kiem serogrupy B. Od 2013 r. dost?pna jest szczepionka rekombinowa chroni?ca przed zaka?eniem serogrup? B wskazana do uodpornienia od 2. m.?. Szczepienia przeciwko meningokokom s? w Polsce zalecane. Uodpornienie przeciwko serogrupie C nale?y wykona? zaraz po uko?czeniu 1. r.?., a dzieci starsze zabezpieczy? szczepionk? poliwalentn? skoligowan? zapewniaj?c? wieloletni? ochron?, r?wnie? w wieku m?odzie?owym. Pracownicy zatrudnieni w plac?wkach opieki zdrowotnej, szczeg?lnie nara?eni na ryzyko zaka?enia, powinni by? uodpornieni pojedyncz? dawk? szczepionki monowalentnej MCV-C lub 4-walentnej oraz dwoma dawkami szczepionki przeciwko serogrupie B; 4CMenB. Szczepionki przeciwko S. pneumoniae zawieraj? antygeny polisacharydowe serotyp?w najcz??ciej wywo?uj?cych inwazyjn? chorob? pneumokokow?. Starsze szczepionki 23-walentne (PPV23) s? skuteczne dopiero po uko?czeniu 2. r.?., a ich skuteczno?? zapobiegania zaka?eniom pneumokokowym wynosi 47–71%. S? przeznaczone przede wszystkim dla os?b z grup ryzyka. Nowsze szczepionki koniugowane – 10-walentne PCV10 i 13-walentne PCV13, zawieraj? antygeny pochodz?ce z serotyp?w odpowiedzialnych za zachorowania u najm?odszych dzieci. Obie szczepionki zapewniaj? ochron? u ponad 90% immunizowanych dzieci. Ponadto zwi?kszaj? odporno?? populacyjn? dzi?ki redukcji nosicielstwa i transmisji bakterii oraz ograniczaj? powstawanie szczep?w niewra?liwych na antybiotyki. W Polsce szczepienia s? obowi?zkowe dla wszystkich dzieci urodzonych od 2017 r., a tak?e zalecane w wybranych grupach ryzyka. W USA po 3 latach od wprowadzenia powszechnych szczepie? niemowl?t PCV13 og?lna liczba zachorowa? wywo?ana przez typy pneumokoka uwzgl?dnione w szczepionce zmniejszy?a si? o 50% i nie stwierdzono istotnego wzrostu liczby zachorowa? zwi?zanych z typami serologicznymi niezawartymi w szczepionce. Wi?kszo?? zachorowa? wywo?anych typami pneumokoka zawartymi w szczepionce odnotowano u dzieci nieszczepionych lub niekompletnie zaszczepionych. Profilaktyka antybiotykowa zaka?e? wywo?ywanych przez S. pneumoniae, N. meningitidis i H. influenzae polega na podawaniu odpowiednio dobranych antybiotyk?w osobom z bliskiego otoczenia chorego. Chemioprofilaktyka zalecana jest dla wszystkich os?b, kt?re w ci?gu ostatnich 7 dni mia?y bliski kontakt z pacjentem z inwazyjn? chorob? meningokokow?, tak?e z zaka?eniem ograniczonym do zapalenia spoj?wek. Stosuje si? przez 2 dni ryfampicyn? 2 ? dziennie p.o. 600 mg u doros?ych, 5 mg/kg m.c. u noworodk?w i 10 mg/kg m.c. u dzieci > 1. m.?. lub jednorazowo ceftriakson 125 mg u dzieci do 15. r.?. i 250 mg u os?b po uko?czeniu 15 lat (lek bezpieczny dla kobiet w ci??y i karmi?cych). W przypadku nara?enia osoby doros?ej mo?na poda? zapobiegawczo jedn? dawk? 500 mg cypropfloksacyny. Przy przeciwwskazaniach alternatywnie mo?na poda? azytromycyn? w dawce jednorazowej 500 mg u doros?ych i 10 mg/kg m.c. u dzieci. Profilaktyk? antybiotykow? nale?y rozpocz?? jak najszybciej, najlepiej w czasie do 24 godzin od kontaktu z chorym, nie p??niej ni? w ci?gu 14 dni. Celem chemioprofilaktyki jest wyja?owienie nosogardzieli i tylko leki wymienione wy?ej maj? udowodnion? skuteczno?? w tym zakresie. Szczepienie, nawet przeciwko wszystkim serogrupom meningokok?w, nie zwalnia od profilaktyki, poniewa? zaraz po ekspozycji nie jest mo?liwe ustalenie serogrupy bakterii odpowiedzialnej za zaka?enie. Zapobiegawcze podanie lek?w jest wskazane dla domownik?w, os?b pozostaj?cych w kontaktach intymnych, os?b ?pi?cych we wsp?lnej sali, os?b korzystaj?cych z jednej kuchni, skoszarowanych ?o?nierzy lub innych funkcjonariuszy, a tak?e os?b maj?cych kr?tki kontakt z wydzielinami z dr?g oddechowych chorego, zw?aszcza przeprowadzaj?cym resuscytacj?, odsysanie lub intubacj?. Jakkolwiek przebieg zapalenia opon m.-r. wywo?anego przez S. pneumoniae jest szczeg?lnie ci??ki i obarczony wysok? ?miertelno?ci?, rzadko kiedy pneumokok stanowi przyczyn? zachorowa? epidemicznych. Opisano cz?stsze zachorowania w zamkni?tych populacjach (w?r?d g?rnik?w, rekrut?w w wojsku). Brak jest dostatecznej liczby obserwacji, kt?re pozwoli?yby na oszacowanie ryzyka zachorowania u os?b z bliskiego kontaktu. Do tej pory nie opracowano zalece? chemioprofilaktyki zaka?e? pneumokokowych. Niekt?rzy proponuj? podanie ryfampicyny przez 2 dni lub penicyliny doustnie, szczeg?lnie osobom z upo?ledzon? odporno?ci?. W przypadku bliskiego kontaktu z osob? zaka?on? H. influenzae ryzyko transmisji jest wysokie. Prawid?owo przeprowadzona immunizacja w pe?ni zabezpiecza przez zachorowaniem. W przypadku ryzykownego kontaktu, kt?ry mia? miejsce w okre?lonym ?rodowisku zamkni?tym, zw?aszcza w?r?d ma?ych dzieci w ??obku lub w przedszkolu, zaleca si? podanie osobie eksponowanej ryfampicyny przez 4 dni. 8.1.7. Rokowanie Nieleczone bakteryjne ropne zapalenie opon m.-r. prowadzi do ?mierci. ?miertelno?? u leczonych doros?ych przeci?tnie wynosi 17%, ale u chorych po 60. r.?. wzrasta do 37%. W przypadku zaka?e? S. aureus nawet 43% chorych umiera pomimo leczenia. Ryzyko zgonu jest wi?ksze u niemowl?t i u os?b > 50. r.?., w ci??kim przebiegu z zaburzeniami ?wiadomo?ci, napadami drgawek w 1. dobie hospitalizacji, objawami nadci?nienia ?r?dczaszkowego oraz przy op??nieniu podania antybiotyk?w. Niezale?nymi czynnikami predykcyjnymi z?ego rokowania s? niska ocena stanu chorego w Glasgow Coma Scale przy przyj?ciu do szpitala, pora?enia nerw?w czaszkowych, wysoki OB, leukopenia, a tak?e stwierdzane w p?ynie m.-r. wysokie st??enia bia?ka (> 3 g/l), wysoka pleocytoza neutrofilowa lub s?aby odczyn kom?rkowy oraz st??enie glukozy < 2,2 mmol/l. Do ostrych powik?a? zalicza si? wodog?owie zapalne, stan padaczkowy, niedow?ady i/lub pora?enia spastyczne, uszkodzenie nerw?w czaszkowych, niewydolno?? kr??enia i/lub niewydolno?? oddechowa. Do powik?a? uk?adowych nale?? niewydolno?? oddechowo-kr??eniowa, hiponatremia, DIC, zapalenie staw?w, bardzo rzadko zapalenie wsierdzia i mi??nia sercowego. Mo?liwe s? tak?e powik?ania naczyniowe w m?zgu w postaci ognisk zawa?owych, zapalenia naczy? lub krwotok?w. U dzieci z zaka?eniem H. influenzae cz?stym powik?aniem jest utrata lub upo?ledzenie s?uchu. Ropniak podtward?wkowy, ropie? m?zgu czy zapalenie rdzenia kr?gowego to rzadkie powik?ania. Do powik?a? p??nych zalicza si? pogorszenie zdolno?ci poznawczych, zaburzenia percepcji, upo?ledzenie umys?owe, drgawki, g?uchot?, zaburzenia motoryczne i wodog?owie, a w zaka?eniach meningokokowych tak?e uszkodzenia ko?ci i staw?w, bliznowacenie sk?ry w obr?bie zmian martwiczych i niewydolno?? nerek. 8.2. Wirusowe zapalenia m?zgu Wirusowe zapalenie m?zgu (encephalitis) jest ostr? odpowiedzi? zapaln? na pierwotne zaka?enie tkanki nerwowej m?zgu lub reakcj? nadwra?liwo?ci na czynnik wirusowy lub obce bia?ko. Objawia si? gor?czk?, b?lem g?owy i zaburzeniami ?wiadomo?ci. Wyr??nia si? pierwotne zapalenia m?zgu wywo?ane bezpo?rednim wnikni?ciem wirus?w do parenchymy i zapalenia wt?rne, b?d?ce najcz??ciej powik?aniami innych chor?b infekcyjnych lub szczepie?, o mechanizmie immunologicznym – okre?lane jako ostre rozsiane zapalenia m?zgu i rdzenia kr?gowego [patrz str. 115]. 8.2.1. Epidemiologia wirusowych zapale? m?zgu Zapalenia m?zgu wyst?puj? na ca?ym ?wiecie, najcz??ciej jako zachorowania sporadyczne, epidemiczne lub endemiczne. Etiologia jest zwi?zana z po?o?eniem geograficznym. Wirusy mog? wywo?ywa? zachorowania epidemiczne (arbowirusy, wirusy polio, enterowirusy) lub sporadyczne (HSV, VZV, wirus ?winki). W Europie najcz??ciej notuje si? kleszczowe zapalenia m?zgu (KZM) i zapalenia m?zgu wywo?ane przez HSV-1. W ciep?ych miesi?cach roku wyst?puj? g??wnie zaka?enia enterowirusowe lub zwi?zane z sezonow? aktywno?ci? kleszczy – przenosicieli wirus?w KZM. Na okres zimy przypada wzrost zapale? wywo?anych przez wirusy limfocytarnego zapalenia splot?w naczyni?wkowych i opon m?zgowo-rdzeniowych (LCMV), kt?rych rezerwuarem s? drobne gryzonie. Brak jest sezonowo?ci zachorowa? na opryszczkowe zapalenie m?zgu. Sytuacja epidemiologiczna zapale? m?zgu na ?wiecie jest zmienna, co wynika z rozprzestrzeniania si? nowych czynnik?w etiologicznych i ich przenosicieli – komar?w. Przyk?adem jest wirus Zachodniego Nilu, kt?ry pocz?tkowo wyst?powa? tylko w Afryce, a nast?pnie dotar? na terytorium Bliskiego Wschodu, Europy i Ameryki P??nocnej, gdzie wywo?a? epidemi? w 1999 r. i sta? si? wa?nym czynnikiem etiologicznym zapale? m?zgu. Wed?ug danych Narodowego Instytutu Zdrowia PZH w Polsce rocznie notuje si? kilkaset zachorowa? na wirusowe zapalenia m?zgu. Przypadki potwierdzone mikrobiologicznie w wi?kszo?ci s? wywo?ane przez wirusa KZM i HSV. W 2016 r. zarejestrowano 284 kleszczowe zapalenia m?zgu, 28 o etiologii HSV i 112 zachorowa? o nieustalonej etiologii. Wydaje si?, ?e liczby te nie odzwierciedlaj? sytuacji epidemiologicznej, co wynika z niepe?nej rozpoznawalno?ci i zg?aszalno?ci oraz dost?pno?ci bada? diagnostycznych potwierdzaj?cych etiologi?. 8.2.2. Etiologia i patogeneza wirusowych zapale? m?zgu Etiologia zapale? m?zgu jest zwi?zana z po?o?eniem geograficznym i obejmuje wirusy herpes (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8 i ma?pi herpeswirus B), arbowirusy (Flaviviridae, Togaviridae i Bunyaviridae), wirusy grypy, enterowirusy, wirusa w?cieklizny i wirusa odry. Du?a liczba czynnik?w etiologicznych i ich odmienna zjadliwo??, r??ne drogi transmisji, stan odporno?ci gospodarza oraz charakter i lokalizacja zmian zapalnych w m?zgu decyduj? o odmiennym przebiegu choroby i rokowaniu. Wi?kszo?? wirus?w (HSV, CMV, EBV, HIV, arbowirusy, enterowirusy, wirus ?winki) dostaje si? do m?zgu drog? krwiopochodn?, rzadko przez nerwy obwodowe lub nitki w?chowe. W zale?no?ci od drogi zaka?enia pierwsza replikacja ma miejsce w nab?onku dr?g oddechowych, nab?onku jelitowym, w mi??niach lub sk?rze, a druga, poprzedzaj?ca faz? przetrwa?ej wiremii, w kom?rkach ?r?db?onka naczyniowego i w uk?adzie siateczkowo-?r?db?onkowym. Bezpo?rednie przej?cie wirus?w do m?zgu odbywa si? w splotach naczyni?wkowych i we w?o?niczkach. Wirusy dzia?aj? cytopatycznie, uszkadzaj? tkank? nerwow? m?zgu i ostatecznie wywo?uj? martwic?. W ci??kich zapaleniach m?zgu limfocytowe nacieki zapalne obecne s? na oponach mi?kkich i wok?? naczy? m?zgowych, powoduj?c zaburzenia przep?ywu krwi, co ostatecznie prowadzi do rozwoju ognisk niedokrwienia lub krwotocznych. Inny mechanizm uszkodzenia neurocyt?w inicjowany przez wirusy zwi?zany jest z reakcj? neuroalergiczn? i charakterystyczn? demielinizacj? oko?onaczyniow?. Cz?sto oba te mechanizmy nak?adaj? si?. W warunkach fizjologicznych wirusy unikaj? rozpoznania i eliminacji przez uk?ad odporno?ciowy dzi?ki niepe?nej ekspresji bia?ek wirusowych lub hamowaniu ekspresji cz?steczek powierzchniowych na kom?rkach efektorowych, co ostatecznie prowadzi do zaka?e? latentnych HSV, VZV, CMV, EBV i adenowirusami. 8.2.3. Opryszczkowe zapalenie m?zgu Przebieg pierwotnego zaka?enia HSV jest najcz??ciej bezobjawowy. W 15% przypadk?w ujawnia si? w postaci zapalenia jamy ustnej i dzi?se?, wyprysku opryszczkowego, zanokcicy, opryszczkowego zapalenia spoj?wek i rog?wki, opryszczki zewn?trznych narz?d?w p?ciowych, zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych i/lub m?zgu czy uog?lnionego ci??kiego zaka?enia noworodk?w. Nast?pnie drog? wstecznego transportu aksonalnego HSV dostaje si? do zwoj?w tr?jdzielnych, szyjnych g?rnych i nerwu b??dnego, pozostaj?c tam w stanie utajenia. Wt?rne zaka?enia opryszczkowe s? najcz??ciej wynikiem reaktywacji i hematogennego rozsiewu HSV. Zapalenie m?zgu u dzieci jest przejawem zaka?enia pierwotnego, u doros?ych zwykle wynikiem reaktywacji. Rzadko stanowi skutek zabiegu neurochirurgicznego lub bezpo?redniego wnikni?cia wirusa z okolicy w?chowej nosa do podstawnej cz??ci p?ata skroniowego. Swoisty neurotropizm HSV powoduje, ?e zmiany zapalne s? zlokalizowane w p?atach skroniowych i czo?owych oraz w zakr?cie hipokampa. W tych obszarach m?zgu rozwija si? ostra reakcja zapalna z silnym przekrwieniem, ogniskami krwotoczno?ci i rozmi?kania. W uszkodzeniu tkanki nerwowej m?zgu uczestnicz? mechanizmy immunologiczne i cytopatyczne. Do rozwoju zapalenia opryszczkowego m?zgu u dzieci usposabia podatno?? osobnicza – deficyt UNC-93B1 i mutacje TLR3. Wi?ksze ryzyko dotyczy tak?e pacjent?w leczonych immunosupresyjnie, zw?aszcza rekombinowanymi ludzkimi przeciwcia?ami monoklonalnymi (np. natalizumab) stosowanymi w terapii stwardnienia rozsianego, a tak?e chorych w trakcie terapii inhibitorem TNF-?. Opryszczkowe zapalenie m?zgu wyst?puje sporadycznie w ci?gu ca?ego roku, zwykle u wcze?niej zdrowych os?b. Charakteryzuje si? wysok? ?miertelno?ci? i ci??kimi powik?aniami. Czynnikiem etiologicznym najcz??ciej jest HSV-1, jedynie w okresie noworodkowym dominuje HSV-2. Najcz??ciej choruj? osoby m?ode i w ?rednim wieku, z r?wn? cz?stotliwo?ci? u obu p?ci. Dzieci choruj? rzadko – w wi?kszo?ci noworodki i dzieci od 6. do 48. m.?. Zaka?enia u dzieci s? wynikiem kontaktu noworodka z drogami rodnymi zaka?onej matki. Przebieg jest bardzo ci??ki i w zaka?eniu uog?lnionym dochodzi do niewydolno?ci wielonarz?dowej z typowymi zmianami sk?rnymi. W izolowanym zapaleniu m?zgu wyst?puj? drgawki ogniskowe twarzy, ko?czyny g?rnej lub drgawki po?owicze z niedow?adami po tej stronie i zaburzenia ?wiadomo?ci. U starszych dzieci objawy zapalenia m?zgu poprzedzone s? nie?ytem g?rnych dr?g oddechowych lub przewodu pokarmowego. W?a?ciwe objawy zapalenia m?zgu pojawiaj? si? p??niej. Drgawki s? pocz?tkowo kr?tkotrwa?e, stopniowo przed?u?aj? si?, a? do stanu padaczkowego. Zaburzenia ?wiadomo?ci mog? by? nieznaczne lub bardzo nasilone, do g??bokiej ?pi?czki. U dzieci starszych i m?odzie?y przebieg choroby jest podobny jak u doros?ych. Powik?ania wyst?puj? u co drugiego dziecka w postaci niedow?ad?w, padaczki, upo?ledzenia rozwoju umys?owego i zaburze? zachowania. ?miertelno??, pomimo leczenia, si?ga 20–30%. Przebieg zapalenia opryszczkowego u doros?ych jest odmienny. Okres wyl?gania jest niepewny, poniewa? zapalenie m?zgu stanowi zwykle wynik reaktywacji zaka?enia latentnego. Najcz??ciej choroba rozwija si? ostro z gor?czk?, zaburzeniami ?wiadomo?ci, drgawkami i szybko prowadzi do ?pi?czki. Rzadziej pocz?tek jest podostry, trwa do kilkunastu dni i przebiega z dyskretnymi zmianami zachowania, upo?ledzeniem w?chu lub zmian? odczuwania wra?e? w?chowych. Objawy te mog? by? niezauwa?ane przez otoczenie. Po kilkudniowym okresie zwiastunowym przebiegaj?cym z uczuciem rozbicia, og?lnego os?abienia, pogorszenia ?aknienia, gor?czk? z dreszczami, pobudzeniem wymiotnym i b?lami mi??niowo-stawowymi wyst?puj? w?a?ciwe objawy zapalenia m?zgu. Najcz??ciej s? to gor?czka, zaburzenia ?wiadomo?ci, b?le g?owy, dezorientacja, drgawki, zaburzenia pami?ci, zmiany zachowania i osobowo?ci, deficyty motoryczne i zaburzenia mowy. Ponadto stwierdza si? zaburzenia uk?adu autonomicznego, ataksj?, niedow?ad po?owiczy, pora?enia nerw?w czaszkowych (VI, VII, VIII), obrz?k tarczy nerwu II, a u prawie 80% chorych zesp?? oponowy, rzadziej zesp?? piramidowy. Objawy pozapiramidowe podobnie jak sztywno?? odm??d?eniowa wyst?puj? rzadko. Zespo?y m??d?kowe i zaburzenia wegetatywne – ?linotok, wahania ci?nienia t?tniczego krwi, arytmie serca, spotykane s? tylko u niekt?rych chorych. Za rozpoznaniem opryszczkowego zapalenia m?zgu przemawiaj? ostry pocz?tek choroby, gor?czka i objawy ogniskowe, zw?aszcza z p?ata skroniowego i czo?owego. Zaj?cie p?at?w skroniowych nie jest objawem patognomonicznym. W obrazie p?ynu m.-r. stwierdza si? kilkadziesi?t do kilkuset kom?rek limfocytarnych w 1 ?l, czasem z domieszk? erytrocyt?w. St??enie bia?ka jest miernie podwy?szone, a glukozy pozostaje bez zmian. PCR HSV DNA stanowi metod? diagnostyczn? z wyboru – zapewnia wysok? czu?o?? (96%) i swoisto?? (99%), umo?liwiaj?c wykrycie materia?u genetycznego HSV w PMR od 2. do 7. doby. W codziennej praktyce dla potwierdzenia etiologii wykorzystuje si? badania serologiczne pozwalaj?ce na wykrycie swoistych IgM w p?ynie m.-r., albo wykazanie serokonwersji lub znamiennego wzrostu miana przeciwcia? w surowicy krwi. Za miejscow? syntez? w p?ynie m.-r. przemawia warto?? stosunku swoistych przeciwcia? w surowicy krwi do poziomu w p?ynie m.-r. ? 20. Obecno?? innych przeciwcia? wskazuje na uszkodzenie bariery krew-m?zg. U prawie 80% chorych obecne s? zmiany w zapisie EEG z kory skroniowej. Jednak niska swoisto?? (32%) przes?dza o ma?ej przydatno?ci elektroencefalografii w rozpoznawaniu opryszczkowego zapalenia m?zgu. Metod? obrazowania z wyboru stanowi rezonans magnetyczny. W MRI charakterystyczne jest zaj?cie zakr?tu obr?czy i przeciwstronnego p?ata skroniowego. We wczesnym okresie zapalenia uwidacznia si? obrz?k kory m?zgu i hiperintesywne zmiany w p?acie skroniowym lub w zakr?cie obr?czy z cechami krwotoczno?ci. Zmiany w MRI s? wi?ksze u noworodk?w, zwykle zaka?onych HSV-2, w postaci oko?okomorowego zaj?cia istoty bia?ej, mniej nasilone w przy?rodkowej cz??ci p?ata skroniowego i dolnej cz??ci p?ata czo?owego. Powa?ne powik?ania ostrego okresu choroby, kt?re pogarszaj? rokowanie, stanowi? niewydolno?? oddechowa (wyst?puj?ca u prawie po?owy chorych) i/lub ostra niewydolno?? lewokomorowa. W przypadku podejrzenia opryszczkowego zapalenia m?zgu kluczowe znaczenie ma jak najszybsze podanie acyklowiru. Przy braku lub op??nieniu leczenia przyczynowego ?miertelno?? si?ga 70–80%, a po podaniu leku 20%. Leczenie przyczynowe acyklowirem powinno by? wdra?ane natychmiast po podj?ciu podejrzenia zapalenia m?zgu, szczeg?lnie gdy objawy wskazuj? na etiologi? opryszczkow?, bez oczekiwania na wyniki bada? mikrobiologicznych. 8.2.4. Arbowirusowe zapalenia m?zgu Arbowirusy stanowi? heterogenn? grup? wirus?w obejmuj?cych Togaviridae, Flaviviridae i Bunyaviridae. Po replikacji w kom?rkach bezkr?gowc?w s? przenoszone na cz?owieka przez wektory – komary, kleszcze i meszki. Najcz??ciej choroba rozwija si? po uk?uciu przez zaka?onego stawonoga. Togaviridae Na terenie Ameryki P??nocnej, Ameryki ?rodkowej, Ameryki Po?udniowej i Karaib?w wyst?puj? 3 typy ko?skiego zapalenia m?zgu: wschodnie, zachodnie i wenezuelskie, wywo?ywane przez odr?bne serologicznie typy alfawirus?w z rodziny Togaviridae. Przenosicielami patogennych dla cz?owieka alfawirus?w s? komary Culex i Aedes, a rezerwuarem ssaki i ptaki. Alfawirusowe zapalenia m?zgu u ludzi s? zwi?zane z sezonow? aktywno?ci? komar?w i wyst?puj? sporadycznie lub epidemicznie w okresie lata. Zwykle poprzedzaj? je liczne zachorowania w?r?d koni. Podstawowe znaczenie w zapobieganiu ma eradykacja komar?w i stosowanie repelent?w. W USA dost?pne s? komercyjne szczepionki ochronne dla koni zapobiegaj?ce zaka?eniom wirusami wschodniego, zachodniego i wenezuelskiego zapalenia m?zgu, a tak?e szczepionki nielicencjonowane dla pracownik?w laboratori?w. Najci??ej przebiega wschodnie ko?skie zapalenie m?zgu – ?miertelno?? si?ga 70%. Cz?ste s? trwa?e nast?pstwa – upo?ledzenie umys?owe, pora?enia nerw?w czaszkowych, pora?enia po?owicze, afazja i drgawki. Przebieg obu pozosta?ych typ?w ko?skich zapale? m?zgu jest ?agodniejszy, a ?miertelno?? ma?a. Brak jest leczenia przyczynowego alfawirusowych zapale? m?zgu. Eksperymentalnie stosowane s? ludzkie przeciwcia?a monoklonalne. Wyst?puj?ce w Europie, Azji i Afryce alfawirusy wywo?uj? gor?czkowe choroby przebiegaj?ce z zaj?ciem staw?w i wysypkami. S? to chikungunya, gor?czki Sindibs, Ross River i O’nyong-nyong. Flaviviridae Spo?r?d 70 znanych wirus?w z rodziny Flaviviridae tylko 30 jest zdolnych do wywo?ania chor?b u cz?owieka. Nale?? do nich wirusy dengi, ???tej gor?czki, japo?skiego zapalenia m?zgu, Zachodniego Nilu, zapalenia m?zgu typu St. Louis, kleszczowego zapalenia m?zgu [patrz str. 111], choroby Kyanasur, gor?czki krwotocznej Alkhumra i Zika. Zachorowania wywo?ane przez t? grup? wirus?w wyst?puj? endemicznie lub epidemicznie. Przenosicielem wirusa japo?skiego zapalenia m?zgu s? komary Culex. Zachorowania wyst?puj? g??wnie na terenie Azji Po?udniowo-Wschodniej i na wyspach Pacyfiku. Objawy zapalenia m?zgu wyst?puj? u mniej ni? 1% zaka?onych os?b, wi?kszo?? zaka?e? ma przebieg subkliniczny i pozostawia naturaln? odporno??. Dla os?b nieimmunizowanych przybywaj?cych z kraj?w wolnych od tej choroby ryzyko wynosi 1 : 150 000 w ci?gu miesi?ca pobytu. Przypadki objawowe maj? ci??ki przebieg, ze ?miertelno?ci? 25%. We wczesnym okresie choroby stwierdza si? letarg, gor?czk?, b?le g?owy, b?le brzucha i wymioty. G??wnymi objawami japo?skiego zapalenia m?zgu s? wysoka gor?czka i zaburzenia ?wiadomo?ci (od dezorientacji, dyskretnych zmian osobowo?ci, delirium, do ?pi?czki). Dla os?b podr??uj?cych do obszar?w endemicznych zalecana jest szczepionka skutecznie chroni?ca przed chorob?. Zaka?enie wirusem Zachodniego Nilu najcz??ciej przebiega bezobjawowo lub poronnie. Tylko u < 1% zaka?onych wyst?puj? objawy zapalenia m?zgu i/lub opon m.-r., rzadko z objawami pora?e? wiotkich. ?miertelno?? w populacji og?lnej wynosi 4–14%, mo?e by? wy?sza u os?b starszych. W USA wirus Zachodniego Nilu jest obecnie g??wn? przyczyn? zapale? m?zgu przenoszonych przez komary. Leczenie przyczynowe i immunoprofilaktyka s? nieznane. Zapalenie m?zgu typu St. Louis wyst?puje g??wnie na po?udniu USA u starszych os?b. Choroba przebiega jako gor?czka z b?lami g?owy, zapalenie opon m.-r. lub ci??kie zapalenie m?zgu, zw?aszcza u os?b w podesz?ym wieku. W populacji og?lnej ?miertelno?? wynosi 8%, u os?b starszych 20%. Wirusy nale??ce do tej rodziny wywo?uj? tak?e chorob? skokow? owiec w Wielkiej Brytanii, gor?czk? Powassan w Ameryce P??nocnej i na p??nocy Azji, omsk? gor?czk? krwotoczn? na Syberii, gor?czk? Lasu Kyanassur w Indiach, gor?czk? krwotoczn? Alkhumra na terenie Arabii Saudyjskiej i chorob? Zika, wyst?puj?c? obecnie w wielu krajach Afryki, Azji i Ameryki Po?udniowej. W Australii i Nowej Gwinei wyst?puje zapalenie m?zgu Doliny Murray. Przypadki zapalenia m?zgu Doliny Ribiera odnotowano w Brazylii. Leczenie przyczynowe jest nieznane. Dost?pne s? skuteczne szczepionki chroni?ce przed kleszczowym zapaleniem m?zgu, japo?skim zapaleniem m?zgu i ???t? gor?czk?. Bunyaviridae Wirusy z rodziny Bunyaviridae przenoszone na terenie USA przez komary Aedes s? czynnikami etiologicznymi kalifornijskiego zapalenia m?zgu obejmuj?cego zapalenia m?zgu La Cross i zapalenia m?zgu kanionu Jamestown. Najcz??ciej choruj? dzieci do 15. r.?. ?miertelno?? nie przekracza 1%. U doros?ych z upo?ledzon? odporno?ci? przebieg jest podobny do opryszczkowego zapalenia m?zgu. Zachorowania na gor?czk? z Doliny Riftu, r?wnie? przenoszon? przez komary Aedes lub drog? krwiopochodn? od zaka?onych zwierz?t, wyst?puj? endemicznie na terenie Afryki Subsaharyjskiej w porze deszczowej. Zapalenie m?zgu rozwija si? tylko u 1% zaka?onych, ale zwykle ma ?miertelny przebieg. Wirusy z rodziny Bunyaviridae mog? wywo?ywa? gor?czki krwotoczne – krymsko-kongijsk? przenoszon? przez kleszcze, a tak?e gor?czk? krwotoczn? z zespo?em nerkowym i hantawirusowy zesp?? p?ucny, obie transmitowane przez aerozol z odchod?w gryzoni. 8.2.5. Kleszczowe zapalenie m?zgu Wirus kleszczowego zapalenia m?zgu nale?y do arbowirus?w. Kleszczowe zapalenie m?zgu obejmuje Europ? i Azj?. Ze wzgl?du na wyst?powanie geograficzne wyr??nia si? 3 podtypy wirusa kleszczowego zapalenia m?zgu – europejski, dalekowschodni i syberyjski. Podtyp europejski wywo?uje 2-fazow? chorob? z 1–2% ?miertelno?ci?. Zachorowania wyst?puj? na terenie prawie ca?ej Europy, za wyj?tkiem Portugalii, Belgii i Holandii. Najwi?cej zachorowa? notuje si? w Austrii, Szwecji, Szwajcarii, S?owenii, Czechach, Estonii, na Litwie i ?otwie. Dalekowschodni podtyp wirusa KZM wywo?uje chorob? o ci??kim przebiegu, z powik?aniami u 60% chorych i ?miertelno?ci? do 20%. Dominuje na wschodzie Rosji, w Korei, w Chinach, w cz??ci Japonii oraz na Litwie, ?otwie i Estonii. Zachorowania wywo?ywane przez podtyp syberyjski wyst?puj? w cz??ci europejskiej i azjatyckiej Rosji, przebiegaj? mniej ci??ko, ze ?miertelno?ci? 6–8%. Przenosicielami wirusa na cz?owieka s? krwiopijne kleszcze, najcz??ciej Ixodes ricinus, rzadziej Ixodes persulcatus. Kleszcze zaka?aj? si? w czasie ssania krwi gryzoni lub zwierzyny p?owej, rzadziej ptak?w. W?r?d ludzi wra?liwo?? na zaka?enie jest powszechna. Objawy choroby rozwijaj? si? u 1 na 3 zaka?onych, a uk?ucie przez kleszcza, zwykle kilka dni wcze?niej, pami?ta / pacjent?w. Zachorowania wyst?puj? w okresie ?erowania kleszczy, od wiosny do jesieni, kiedy temperatura przekracza 7°C. Europejskie kleszczowe zapalenie m?zgu ma przebieg dwufazowy. Wczesna faza choroby, odpowiadaj?ca okresowi wiremii, trwa kilka dni i rozpoczyna si? niecharakterystycznymi objawami przypominaj?cymi gryp?, czyli gor?czk?, z?ym samopoczuciem, b?lami g?owy, nudno?ciami, wymiotami oraz b?lami mi??ni z towarzysz?cymi fascykulacjami. Po up?ywie tygodnia objawy te ust?puj? samoistnie i nast?puje okres pozornej poprawy. Druga faza choroby rozwija si? u oko?o 30% zaka?onych po wnikni?ciu wirus?w do o?rodkowego uk?adu nerwowego. Pojawiaj? si? wysoka gor?czka, b?le g?owy, wymioty z towarzysz?cymi objawami zapalenia m?zgu lub zespo?y mieszane z elementami zapalenia m?zgu, zapalenia opon m.-r., zapalenia rdzenia kr?gowego i korzeni nerwowych. Najcz?stsz? postaci? jest zapalenie opon m.-r., rzadziej wyst?puje zapalenie m?zgu i opon m.-r. czy zapalenie opon m.-r., m?zgu i rdzenia kr?gowego z pora?eniami wiotkimi, a najrzadziej zapalenie opon m.-r., m?zgu i korzeni nerwowych przypominaj?ce zesp?? Guillaina-Barr?go. Objawy zapalenia opon m.-r. obejmuj? gor?czk?, b?le g?owy, wymioty, nadwra?liwo?? na ?wiat?o, sztywno?? karku lub inne objawy oponowe, przy braku zaburze? ?wiadomo?ci. Objawami zapalenia m?zgu s? przede wszystkim zaburzenia ?wiadomo?ci, ataksja, niepok?j ruchowy, hiperkineza mi??ni ko?czyn i twarzy, dr?enie j?zyka, zawroty g?owy, drgawki, zaburzenia mowy, zaj?cie nerw?w czaszkowych lub obwodowych i rzadko wyst?puj?ce objawy czuciowe. Niekiedy na pierwszy plan wysuwaj? si? zaburzenia psychiczne. W postaci oponowo-m?zgowo-rdzeniowej, przebiegaj?cej z zapaleniem rog?w przednich rdzenia kr?gowego, dodatkowo wyst?puj? pora?enia wiotkie ko?czyn, cz??ciej ko?czyn g?rnych i mi??ni proksymalnych. Pojawienie si? objaw?w zaj?cia rdzenia przed?u?onego i pnia m?zgu znacznie pogarsza rokowanie. Posta? z zaj?ciem korzeni nerwowych i nerw?w obwodowych jest rzadka. Rozwija si? zwykle z 5–10-dniowym op??nieniem. Cz?sto dochodzi wtedy do uszkodzenia splotu barkowego z niedow?adem obr?czy barkowej z nast?powymi zanikami mi??ni. Ci??ko?? przebiegu KZM narasta wraz z wiekiem. Najci??ej objawia si? u os?b po 60 r.?. U dzieci zaka?enie przebiega najcz??ciej bezobjawowo lub w postaci ?agodnego zapalenia opon m.-r. Powik?ania pozapalne wyst?puj?ce u 35–58% pacjent?w i okre?lane s? jako zesp?? po zapaleniu m?zgu. Obejmuj? objawy pora?enia rdzenia kr?gowego, niedow?ad twarzy, zaburzenia m??d?kowe, niedow?ady z zanikiem mi??ni (zwykle obr?czy barkowej), b?le g?owy, os?abienie koncentracji i witalno?ci, zaburzenia nastroju, dysfunkcje uk?adu autonomicznego i pozapiramidowego. Przebycie zaka?enia, tak?e bezobjawowego, zapewnia odporno??. Zaka?enie wirusem KZM nale?y zawsze podejrzewa? u pacjenta pok?utego przez kleszcze w terenie endemicznym, z dwufazowym przebiegiem choroby gor?czkowej. Podstaw? rozpoznania laboratoryjnego jest wykrycie swoistych przeciwcia? w klasie IgM i/lub IgG w surowicy krwi i w p?ynie m.-r. Metody molekularne, np. RT-PCR, umo?liwiaj? stwierdzenie w p?ynie m.-r. lub we krwi genomu wirusa w ostrej fazie choroby. Brak danych w wywiadzie o uk?uciu przez kleszcze nie wyklucza ?adnej z chor?b przenoszonych przez kleszcze. Do metod nieswoistych zapobiegania wyst?pienia KZM nale?y unikanie sytuacji, w kt?rych mo?e doj?? do nara?enia na uk?ucie kleszcza. Odzie? powinna chroni? przed dostaniem si? kleszczy na sk?r? (koszula z d?ugim r?kawem, d?ugie spodnie wpuszczane do but?w lub skarpetki naci?gni?te na nogawki, lekkie nakrycie g?owy). Ubranie mo?na dodatkowo spryska? permetryn?. Repelenty (DEET) nale?y nak?ada? na ods?oni?te cz??ci sk?ry, z wyj?tkiem twarzy. Po pobycie w miejscach ?erowania kleszczy nale?y dok?adnie obejrze? sk?r?, a najlepiej dok?adnie umy? mi?kk? szczoteczk? ca?e cia?o i sp?uka? pod prysznicem. Kleszcze tkwi?ce w sk?rze trzeba usun?? natychmiast po ich zauwa?eniu, najlepiej p?set?, a miejsce po wk?uciu odkazi?. Najlepszym sposobem zapobiegania rozwojowi KZM jest wzbudzenie naturalnej odporno?ci poprzez szczepienie ochronne. Podobie?stwo antygenowe r??nych szczep?w wirus?w KZM stanowi podstaw? skuteczno?ci ochronnej szczepionek inaktywowanych. W kontrolowanych epidemiologicznie badaniach skuteczno?ci szczepie? ochronnych wykazano, ?e po podaniu 3 dawek 98% os?b zaszczepionych uzyskuje zabezpieczaj?ce miano przeciwcia?. Schemat szczepienia podstawowego sk?ada si? z 3 dawek, potem dawk? przypominaj?c? nale?y poda? po 3 latach i kolejne powtarza? co 3–5 lat. 8.2.6. W?cieklizna Definicja W?cieklizna jest chorob? wirusow?, pochodzenia odzwierz?cego, wywo?ywan? przez wirusy nale??ce do rodziny Rhabdoviridae, przebiegaj?c? jako ci??kie zapalenia m?zgu. Epidemiologia W?cieklizna wyr??nia si? najwy?szym wsp??czynnikiem ?miertelno?ci w?r?d znanych chor?b odzwierz?cych. Choroba wyst?puje na ca?ym ?wiecie, z wyj?tkiem Antarktyki, Nowej Zelandii, Szwecji, Norwegii, Hiszpanii, Tajwanu, Japonii i niekt?rych izolowanych wysp. Najwi?cej zachorowa? wyst?puje w Azji Po?udniowo-Wschodniej, na subkontynencie indyjskim i w Afryce. Ponad 99% zachorowa? stanowi tam posta? miejsk? w?cieklizny, przenoszon? przez psy. Ryzyko zachorowania na w?cieklizn? dotyczy r?wnie? podr??uj?cych do obszar?w endemicznych – w latach 1990–2010 zanotowano 42 zachorowania, w wi?kszo?ci po pogryzieniu przez psy. Wed?ug danych WHO z powodu w?cieklizny, g??wnie w krajach s?abo rozwini?tych, umiera od 55 000 do 100 000 os?b rocznie, najwi?cej dzieci do 15. r.?. W krajach rozwini?tych dominuje w?cieklizna le?na, kt?rej rezerwuarem s? dzikie zwierz?ta – lisy rude, kuny, jenoty, borsuki, ?asice, wilki, skunksy, nietoperze. Uwa?a si?, ?e w naturalnych warunkach ma?e gryzonie nie stanowi? rezerwuaru szczep?w wirusa genotypu 1, ale prawdopodobnie przypadkowo zaka?aj? si? w?cieklizn? od innych zwierz?t. Natomiast zwierz?ta domowe (psy, koty) po pogryzieniu przez inne zwierz?ta chore na w?cieklizn? staj? si? kolejnym ?r?d?em zagro?enia dla cz?owieka. W Polsce zagro?enie w?cieklizn? dla ludzi jest ma?e, ale realne, co jest zwi?zane z epizoocj? w?r?d wolno?yj?cych zwierz?t. W latach 2010–2011 potwierdzono w?cieklizn? u 311 zwierz?t, najcz??ciej lis?w rudych, rzadziej kot?w i ps?w. Najcz??ciej wirus przenoszony jest przez ?lin? chorego zwierz?cia w czasie pogryzienia, rzadziej o?linienie uszkodzonej sk?ry, b?on ?luzowych lub dostanie si? materia?u zaka?nego do worka spoj?wkowego. W Ameryce P??nocnej i Po?udniowej przenosicielami wirusa s? nietoperze krwiopijne. ?lady po takim ugryzieniu s? niewielkie, co utrudnia dochodzenie epidemiologiczne. Dlatego te? w sytuacji zauwa?enia nietoperza w pomieszczeniu sypialnym zalecane jest wdro?enie pe?nej profilaktyki. Speleolodzy nara?eni s? na zaka?enie poprzez aerozol od przebywaj?cych w jaskiniach licznych nietoperzy. Mo?liwe s? zachorowania jatrogenne u os?b, kt?rym przeszczepiono narz?dy lub tkanki od os?b zmar?ych bez rozpoznania w?cieklizny. Etiologia i patogeneza W?cieklizna jest wywo?ywana przez neurotropowe RNA wirusy nale??ce do rodziny Rhabdoviridae – wirusy Rabies, Lagos, Mokola i Duvenhage, europejskie wirusy w?cieklizny nietoperzy (EBLV-1, EBLV-2), australijski wirus przenoszony przez nietoperze, zachodniokaukaski wirus przenoszony przez nietoperze, wirusy w?cieklizny typu Irkut, Araven, Khujand i Shimoni. Wirus jest obecny w ?linie zwierz?cia przed wyst?pieniem objaw?w choroby. Po wnikni?ciu do obwodowych nerw?w czuciowych i ruchowych patogen drog? szybkiego transportu aksonalnego w?druje do zwoj?w nerwowych grzbietowych i rdzenia kr?gowego, powoduj?c b?le neuropatyczne. W OUN wirus replikuje i nast?pnie rozprzestrzenia si? w ca?ym organizmie nerwami somatycznymi i autonomicznymi, zw?aszcza do narz?d?w bogato unerwionych, takich jak ?linianki. Mechanizm uszkodzenie OUN nie jest jasny i prawdopodobnie wi??e si? z interferencj? wirusa w neurotransmisj? i endogennym uk?adem opioidowym. Obraz kliniczny Okres wyl?gania w?cieklizny jest bardzo zr??nicowany. W 50% przypadk?w choroba rozwija si? po 30–90 dniach, w 25% przed up?ywem miesi?ca, w 20% po 3–12 miesi?cach, a w 5% po roku od ekspozycji. Okres wyl?gania ulega skr?ceniu po masywnych pogryzieniach g?owy lub okolicy krocza, a tak?e wtedy, gdy dawka zaka?aj?ca by?a du?a. W?cieklizna u pacjent?w po przeszczepieniu zaka?onego narz?du rozwija si? zwykle po 45 dniach. Najd?u?sze okresy wyl?gania notowano przy pogryzieniu dystalnych cz??ci ko?czyny dolnej. Najcz??ciej (80% przypadk?w) w?cieklizna wyst?puje w postaci pobudzeniowej, rzadko w postaci pora?ennej. Pierwsze objawy przypominaj? infekcje wirusowe. S? to b?le g?owy, z?e samopoczucie, gor?czka, nudno?ci i wymioty, a w okolicy rany uczucie mrowienia, przeczulica lub b?l. Nieoczekiwanie stan pacjenta si? pogarsza – wyst?puje silne pobudzenie, w kt?rym ka?dy bodziec zewn?trzny mo?e wywo?ywa? dr?enie mi??niowe lub drgawki. Towarzyszy temu znaczny ?linotok, niepok?j, majaczenie, dziwaczne zachowania i agresja, niepok?j i wysoka gor?czka. Pobudzenie i apatia mog? wyst?powa? naprzemiennie. Charakterystyczne objawy stanowi? hydrofobia i aerofobia. Na odg?os lej?cej si? wody lub przy pr?bie spo?ycia p?ynu lub pokarmu sta?ego dochodzi do gwa?townych skurcz?w mi??ni oddechowych, gard?a, krtani i prze?yku. Wyst?puje hiperwentylacja i objawy zespo?u nieadekwatnego wydzielania wazopresyny lub mocz?wka prosta. Cz?ste s? arytmie serca (tachykardia lub bradykardia nadkomorowa), objawy wegetatywne w postaci poszerzenia ?renic, anizokorii, obfite wydzielanie ?liny i potu, czasem priapizm i spontaniczne ejakulacje. Zej?cie ?miertelne jest cz?ste ju? w okresie pobudzeniowym, zwykle w napadzie drgawek. Ostatni? faz? choroby stanowi okres pora?e? wiotkich i ?pi?czki. Przyczyn? ?mierci jest pora?enie mi??ni oddechowych. W 20% przypadk?w choroba od pocz?tku przybiera posta? pora?enn?, z wiotkimi pora?eniami, bez drgawek i skurcz?w mi??ni, bez hydrofobii i aerofobii – co okre?lane jest jako cicha w?cieklizna. Charakterystyczne jest wyst?pienie pora?e? wst?puj?cych, polineuropatii typu Guillaina-Barr?go lub pora?enia czteroko?czynowego. W miar? post?pu choroby pojawia si? zam?cenie i nast?pnie ?pi?czka. Opisano kilka przypadk?w wyzdrowienia u os?b, u kt?rych w?cieklizna rozwin??a si? pomimo szczepienia przeciwko w?ciekli?nie po ekspozycji. Diagnostyka i rozpoznanie Za rozpoznaniem w?cieklizny przemawia wyst?pienie objaw?w ostrego zapalenia m?zgu i rdzenia kr?gowego z hydrofobi?, aerofobi?, zaburzeniami po?ykania oraz parestezji i b?lu w okolicy rany u osoby pogryzionej lub nara?onej na kontakt z tkank? nerwow? zwierz?cia. Podstaw? rozpoznania laboratoryjnego post mortem jest wykrycie antygenu wirusa metod? immunofluorescencji w bioptacie m?zgu. W diagnostyce przy?yciowej wykorzystuje si? metod? immunofluorescencji bezpo?redniej w celu wykrycia swoistych antygen?w wirusa w sk?rnych w??knach nerwowych lub w preparacie odciskowym rog?wki. Stwierdzenie materia?u genetycznego metod? PCR lub izolacja wirusa z hodowli kom?rkowej ostatecznie potwierdza etiologi? choroby. Diagnostyka serologiczna, ale tylko u os?b nieszczepionych, umo?liwia wykrycie przeciwcia? neutralizuj?cych wirusa w?cieklizny we krwi i w p?ynie m.-r. Leczenie Nie ma leczenia przyczynowego w?cieklizny. Pomimo leczenia objawowego w warunkach oddzia?u intensywnej terapii choroba doprowadza do ?mierci po kilku dniach lub tygodniach. Do tej pory opisano kilka przypadk?w wyleczenia z w?cieklizny, ale z ci??kimi powik?aniami, po zastosowaniu tzw. protoko?u Milwaukee zawieraj?cego rybawiryn?, amantadyn? oraz ketamin? i midazolam. Metod? t? stosowano p??niej wielokrotnie, ale bez powodzenia. Jedynym i skutecznym sposobem zapobie?enia chorobie jest w?a?ciwe opracowanie rany i immunizacja czynno-bierna po ekspozycji. Jak najszybciej po ekspozycji nale?y dok?adnie umy? nara?one miejsce czyst? wod?, nast?pnie odkazi? ?rodkiem inaktywuj?cym wirusa w?cieklizny – 1% roztworem dezoksycholanu sodowego, 0,1% roztworem jodyny lub jodopowidonu, 40–70% etanolem lub 20% roztworem myd?a. W razie potrzeby ran? nale?y opracowa? chirurgicznie, a w przypadku konieczno?ci za?o?enia szw?w, ostrzykn?? swoist? immunoglobulin? przeciwko w?ciekli?nie. Immunizacja czynna jest konieczna u os?b, kt?re nie by?y szczepione przed ekspozycj? i sk?ada si? z 5 iniekcji podanych w 0., 3., 7., 14., i 28. dniu. W przypadku pogryzienia lub znacznego o?linienia przez dzikie zwierz?, podejrzane o w?cieklizn? lub chore, a tak?e je?li dosz?o do zranienia g?owy, szyi lub d?oni, nale?y dodatkowo poda? swoist? immunoglobulin? ludzk?, do 7 dni od pierwszej dawki szczepionki. Pacjent uodparniany czynno-biernie powinien by? hospitalizowany. Szczepionk? nale?y poda? w inne miejsce ni? wstrzykni?to immunoglobulin?. Osoby szczeg?lnie nara?one na zaka?enie wirusem w?cieklizny, czyli pracuj?ce w lesie, pozostaj?ce w kontakcie z dzikimi zwierz?tami, weterynarze, pracownicy laboratori?w eksponowani na wirusy w?cieklizny, osoby podr??uj?ce na tereny endemii powinny si? zaszczepi?. Immunizacja przed ekspozycj? szczeg?lnie zalecana jest uczestnikom aktywnej turystyki pieszej, rowerowej, penetruj?cym jaskinie, a tak?e dzieciom, kt?re s? bardziej ufne wobec zwierz?t. Personel medyczny opiekuj?cy si? chorymi na w?cieklizn? powinien stosowa? standardowe ?rodki ochronne – fartuchy, r?kawice, maski os?aniaj?ce twarz i oczy. W przypadku zanieczyszczenia b?on ?luzowych, worka spoj?wkowego lub nieuszkodzonej sk?ry potencjalnie zaka?nym p?ynem ustrojowym, zw?aszcza ?lin? chorego lub tkank? nerwow?, nale?y jak najszybciej wdro?y? profilaktyk? poekspozycyjn?. 8.2.7. Ostre rozsiane zapalenie m?zgu i rdzenia kr?gowego Definicja Ostre rozsiane zapalenie m?zgu i rdzenia kr?gowego (ADEM), znane r?wnie? jako przyzaka?ne zapalenie m?zgu, jest chorob? demielinizacyjn? o?rodkowego uk?adu nerwowego, poprzedzon? zwykle zaka?eniem wirusowym lub bakteryjnym, rzadziej szczepieniem. Epidemiologia Choroba wyst?puje rzadko – na p??kuli p??nocnej z cz?sto?ci? 0,4 : 100 000 rocznie. Najcz??ciej, w 75% przypadk?w, ADEM jest poprzedzone nieswoist? infekcj? wirusow? lub bakteryjn? g?rnych dr?g oddechowych. Do pozosta?ych czynnik?w nale?? zaka?enia wirusowe – koronawirusy, wirusy Coxsackie, CMV, EBV, HSV, HAV, HIV, grypa, odra, r??yczka, VZV, wirus Zachodniego Nilu, a tak?e bakteryjne – Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp., Leptospira spp., Mycoplasma pneumoniae, paciorkowce hemolizuj?ce i riketsje. Mniej ni? 5% przypadk?w ADEM jest zwi?zana z immunizacj? przeciwko w?ciekli?nie szczepionk? Sempla, szczepionkami przeciwko WZW B, grypie, japo?skiemu zapaleniu m?zgu, b?onicy/krztu?cowi/t??cowi, MMR, pneumokokom, polio, ospie prawdziwej i VZV. Obecnie ADEM najcz??ciej wyst?puje po szczepieniu MMR (g??wnie odra) – ryzyko 1–2 : 1 000 000 immunizacji. Przed wprowadzeniem powszechnych szczepie? ochronnych ADEM by?o poprzedzone zaka?eniem wirusem odry (1 : 1000), r??yczki (1 : 5000–8000) lub VZV (1 : 10 000). Etiologia i patogeneza ADEM jest rzadk? chorob? demielinizacyjn? o pod?o?u autoimmunologicznym, kt?ra rozwija si? u os?b predysponowanych genetycznie. Podobie?stwo molekularne bia?ek tkanki nerwowej, zw?aszcza antygen?w mielinowych (zasadowe bia?ko mieliny, proteina proteolipidowa, bia?ko oligodendrocyt?w mieliny) do antygen?w wirusowych lub bakteryjnych mo?e wyzwala? krzy?ow? reakcj? autoimmunologiczn?. W wyniku tego dochodzi do aktywacji limfocyt?w T, produkcji cytokin i chemokin, migracji do przestrzeni oko?onaczyniowej pobudzonych limfocyt?w i rozsianego procesu zapalnego z nast?pow? demielinizacj? i wieloogniskowym uszkodzeniem istoty bia?ej. Zmiany zapalne, ogniskowe lub ograniczone do niekt?rych struktur m?zgu, wyst?puj? rzadziej. Procesy reparacyjne inicjowane przez astrocyty ostatecznie prowadz? do pobudzenia oligodendrocyt?w i cz??ciowej odbudowy mieliny. Obraz kliniczny ADEM najcz??ciej przebiega jednofazowo, rzadziej wielofazowo z nawrotem pewnych objaw?w. Obraz kliniczny jest zr??nicowany, co wi??e si? z zaj?ciem r??nych struktur m?zgu. U 50–75% chorych po kilku–kilkudziesi?ciu dniach od przebytej choroby gor?czkowej z objawami infekcji g?rnych dr?g oddechowych lub przewodu pokarmowego wyst?puj? symptomy neurologiczne zapalenia m?zgu i rdzenia. Po zwykle ostrym pocz?tku szybko pojawiaj? si? liczne objawy neurologiczne i zaburzenia ?wiadomo?ci, kt?rym towarzysz? b?le g?owy, nudno?ci, wymioty i gor?czka. Najcz??ciej s? to zaburzenia ?wiadomo?ci – dra?liwo??, zam?cenie, objawy psychotyczne i ostatecznie ?pi?czka. Do??czaj? si? niedow?ady lub pora?enia ko?czyn, pora?enia po?owicze lub czteroko?czynowe. Cz?ste s? objawy z pnia m?zgu – dyzartria i zaburzenia okoruchowe. Opr?cz tego obecne s? objawy podra?nienia opon m.-r., ataksja, afazja, zapalenie nerw?w wzrokowych, zez, objawy pozapiramidowe, drgawki, zatrzymanie moczu i objawy ciasnoty ?r?dczaszkowej. Mo?liwe s? pora?enia nerw?w czaszkowych i ataksja m??d?kowa. Najci??sz? postaci? jest ostre krwotoczne zapalenie m?zgu i rdzenia kr?gowego, wyzwalane przez te same czynniki co klasyczne ADEM. Charakteryzuje si? ci??kim przebiegiem z objawami podra?nienia opon m.-r., b?lami g?owy, drgawkami, cechami wieloogniskowego uszkodzenia m?zgu, asymetri? neurologicznych objaw?w ubytkowych i szybkim rozwojem ?pi?czki. Diagnostyka i rozpoznanie Za rozpoznaniem ostrego rozsianego zapalenia m?zgu i rdzenia kr?gowego przemawia przebycie w ci?gu ostatnich 4–21 dni ostrej choroby gor?czkowej, zwykle g?rnych dr?g oddechowych lub przewodu pokarmowego albo szczepienia. ADEM najcz??ciej jest chorob? gor?czkow?, z wieloogniskowymi objawami neurologicznymi, ostro oddzielonymi od objaw?w og?lnych. Wa?n? przes?ank? diagnostyczn? jest stwierdzenie w MRI symetrycznych ognisk demielinizacji oko?okomorowej, w podkorowej cz??ci istoty bia?ej, ciele modzelowatym, ?rodku p??owalnym, korze m?zgowej, zwojach podstawy i wzg?rzu. W p?ynie m.-r. u 50–80% pacjent?w stwierdza si? umiarkowan? pleocytoz? limfocytarn? (zwykle do 100 kom?rek/?l), st??enia bia?ka < 70 mg/dl, obecno?? bia?ka monoklonalnego i zasadowego bia?ka mieliny. W diagnostyce r??nicowej nale?y przede wszystkim uwzgl?dni? stwardnienie rozsiane oraz zaka?ne zapalenie m?zgu i/lub opon m.-r., neurosarkoidoz?, zapalenie naczy?, post?puj?c? encefalopati? wieloogniskow? i zesp?? Beh?eta. U wi?kszo?ci chorych leczenie objawowe przynosi popraw?, ale do pe?nego zdrowia powraca tylko 10–46% doros?ych. U pozosta?ych mog? utrzymywa? si? zaburzenia motoryczne i/lub neuropoznawcze, a u niekt?rych rozwija si? stwardnienie rozsiane. ?miertelno?? si?ga 30%, a w postaci krwotocznej jest bardzo wysoka. 8.2.8. Leczenie wirusowych zapale? m?zgu Brak jest leczenia przyczynowego wi?kszo?ci wirusowych zapale? m?zgu. Ostre zapalenie m?zgu jest stanem zagro?enia ?ycia i dlatego leczenie empiryczne nale?y wdra?a? jak najszybciej w ka?dym przypadku podejrzenia okre?lonej etiologii, bez zb?dnego oczekiwania na wyniki bada? mikrobiologicznych lub obrazowych. Do czasu wykluczenia etiologii HSV lub VZV trzeba jak najszybciej rozpocz?? podawanie acyklowiru i kontynuowa? je przez 14 dni. Natychmiastowe podanie lek?w przeciwwirusowych poprawia szanse prze?ycia pacjenta, a tak?e przebieg i rokowanie. Leczenie pacjent?w z zapaleniem m?zgu powinno by? prowadzone na oddzia?ach intensywnej terapii chor?b zaka?nych. W przypadku braku lub op??nienia leczenia ?miertelno?? w opryszczkowym zapaleniu m?zgu si?ga 75%, podanie acyklowiru zmniejsza ?miertelno?? do 20%. Czynna posta? acyklowiru najsilniej hamuje replikacj? HSV-1 i HSV-2, s?abiej VZV, CMV, EBV i HHV-6. W opryszczkowym zapaleniu m?zgu acyklowir jest lekiem z wyboru. Leczenie u pacjent?w immunokompetentnych trwa 14 dni, natomiast w przypadku upo?ledzenia odporno?ci terapia jest przed?u?ana do 21 dni. Poza leczeniem przyczynowym konieczne jest leczenie wspomagaj?ce, stosownie do wyst?puj?cych objaw?w. Stwierdzenie w badaniach obrazowych ci??kiego obrz?ku m?zgu z przesuni?ciem linii ?rodkowej stanowi wskazanie do podania deksametazonu. Opr?cz tego konieczne jest monitorowanie r?wnowagi wodno-elektrolitowej, ograniczenie obj?to?ci p?yn?w podawanych doustnie, a tak?e do?ylnych roztwor?w hipotonicznych. Ze wzgl?du na obecne zaburzenia ?wiadomo?ci i unieruchomienie pacjenta nale?y wdro?y? procedury zapobiegaj?ce zach?ystowemu zapaleniu p?uc, zakrzepicy g??bokich naczy? ?ylnych, odle?ynom, przykurczom oraz zaka?eniom zwi?zanym z dost?pami naczyniowymi i cewnikami, a tak?e odpowiednie leczenie ?ywieniowe. Brak jest swoistego leczenia arbowirusowych zapale? m?zgu. Jedynym skutecznym sposobem zapobiegania jest czynna immunizacja chroni?ca przed kleszczowym zapaleniem m?zgu i japo?skim zapaleniem m?zgu. Nieznane jest r?wnie? leczenie przyczynowe zaka?e? wywo?anych przez wirusa Zachodniego Nilu, jakkolwiek podejmowane s? pr?by stosowania interferonu ?, rybawiryny, oligonukleotyd?w antysensownych i swoistej immunoglobuliny ludzkiej. Brak jest leczenia przyczynowego w?cieklizny i choroba jest nadal ?miertelna. Immunizacja czynno-bierna po ekspozycji stanowi jedyny skuteczny spos?b zapobiegania w?ciekli?nie i nie uwzgl?dnia si? przeciwwskaza? do szczepie?. Cytomegalowirusowe zapalenie m?zgu pr?buje si? leczy? gancyklowirem lub foskarnetem, oddzielnie lub w skojarzeniu, pomimo braku dowod?w na skuteczno?? takiej terapii, a przy braku efektu podaje si? cydofowir. W leczeniu ADEM z wyboru stosowane s? du?e dawki metyloprednizolonu podawane metod? pulsacyjn?. Jednocze?nie nale?y podawa? acyklowir i antybiotyki do czasu wyja?nienia przyczyny zapalenia m?zgu. Leczenie pulsami metyloprednizolonu jest skuteczne u / chorych. Je?li odpowied? na leczenie steroidami jest niezadowalaj?ca, mo?na rozpocz?? do?ylne podawanie immunoglobulin lub cyklofosfamidu, a tak?e przeprowadzi? plazmaferez?. 8.3. Wirusowe zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych 8.3.1. Definicja Wirusowe zapalenie opon m?zgowo-rdzeniowych w wi?kszo?ci przypadk?w jest samoograniczaj?c? ostr? chorob? gor?czkow?, wywo?an? zaka?eniem przestrzeni podpaj?czyn?wkowej, opony mi?kkiej i paj?czej wirusami, przebiegaj?c? bez upo?ledzenia czynno?ci m?zgowia. 8.3.2. Epidemiologia Choroba jest rozpowszechniona na ca?ym ?wiecie z r??n? cz?sto?ci?. W klimacie umiarkowanym w ciep?ych miesi?cach roku s? to zachorowania wywo?ane przez enterowirusy lub arbowirusy, w zimie przewa?aj? ?winkowe zapalenia opon m.-r. Niezale?nie od wieku chorych 85–95% aseptycznych zapale? opon m.-r. wywo?uj? enterowirusy inne ni? polio. W klimacie gor?cym zapalenia enterowirusowe wyst?puj? przez ca?y rok jako zachorowania sporadyczne i epidemiczne. W Polsce w latach 80. XX w. notowano rocznie kilka tysi?cy zachorowa?. Wyj?tek stanowi? 1982 r., w kt?rym zarejestrowano ponad 24 000 przypadk?w zapalenia opon m.-r. wywo?anych enterowirusami ECHO-4, ECHO-6 i Coxsackie A9. W ostatnich latach liczba zachorowa? jest mniejsza – rocznie notuje si? ich oko?o tysi?ca. Zaka?enia enterowirusowe g??wnie szerz? si? drog? fekalno-oraln?, drog? kropelkow?, przez kontakt bezpo?redni i przez zanieczyszczone ka?em przedmioty. Wirusy te s? odporne na dzia?anie soku ?o??dkowego, a w naturalnym ?rodowisku mog? przetrwa? w wodzie i ?ciekach, co jest przyczyn? zaka?e? w czasie k?pieli w brudnej wodzie. Arbowirusy, w Europie g??wnie wirusy KZM, a w USA wirusy Zachodniego Nilu, St. Louis i grypy kalifornijskiej, s? wa?n? przyczyn? zapale? opon m.-r. i m?zgu wyst?puj?cych w sezonie aktywno?ci kleszczy i komar?w. W krajach, w kt?rych nie s? prowadzone masowe szczepienia przeciwko ?wince, ryzyko zapalenia opon m.-r. o tej etiologii jest wysokie, zw?aszcza w zimie. Objawy zapalenia opon m.-r. wyst?puj? u od 10 do 30% kilkuletnich dzieci choruj?cych na ?wink?. Spo?r?d herpeswirus?w HSV-2 wywo?uje do 3% zapale? opon m.-r. Drobne gryzonie (myszy, szczury i chomiki) oraz ?ywno?? czy przedmioty zanieczyszczone ich odchodami s? wa?nym ?r?d?em zaka?e? wirusem limfocytarnego zapalenia splotu naczyni?wkowego i opon m.-r. (LCMV). Zaka?enia te s? cz?ste w zimie w zwi?zku ze zwi?kszonym w tym czasie nara?eniem na gryzonie w domach. 8.3.3. Etiologia i patogeneza Aseptyczne zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych najcz??ciej s? wywo?ywane przez enterowirusy inne ni? polio, czyli wirusy ECHO (typy 1–33, bez typ?w 10 i 28) i Coxsackie A (serotypy A1–24), HSV-2, LCMV, VZV, wirusy grypy A i B, arbowirusy, adenowirusy, CMV, rzadko EBV, wirusa r??yczki czy HIV. Po wst?pnej replikacji we wrotach zaka?enia, tj. w przewodzie pokarmowym, drogach oddechowych, sk?rze i mi??niach, fazie przej?ciowej wiremii, zaj?ciu uk?adu siateczkowo-?r?db?onkowego w?troby, ?ledziony i w?z??w ch?onnych, a tak?e przekroczeniu bariery krew-m?zg, wirusy wnikaj? do OUN. Enterowirusy s? wydalane z ka?em ju? w ostrym okresie choroby i niekiedy przez kilka nast?pnych tygodni. Zaka?enie wirusem KZM obecnym w ?linie kleszcza nast?puje wkr?tce po uk?uciu sk?ry. Posta? kliniczna KZM zale?y od zjadliwo?ci wirus?w i osobniczej odporno?ci cz?owieka. Pierwsza replikacja w sk?rze jest u?atwiona miejscow? immunosupresj? wywo?an? przez sk?adniki ?liny. Dalszy rozsiew odbywa si? drog? krwi, a wysoka wiremia sprzyja zaka?eniu kom?rek ?r?db?onka. Po replikacji i przej?ciu przez barier? krew-m?zg wirus przechodzi do opon m.-r. i tkanki nerwowej m?zgu. Niekt?re wirusy, zw?aszcza HSV i Togaviridae, mog? wnikn?? do OUN bezpo?rednio przez nitki w?chowe, inne drog? nerw?w obwodowych. 8.3.4. Obraz kliniczny Objawy enterowirusowego zapalenia opon m.-r. zale?? od wieku i odporno?ci chorego. U doros?ych jest to samoograniczaj?ca si? choroba gor?czkowa z b?lami g?owy, cechami podra?nienia opon m.-r., niewielkimi zmianami w p?ynie m.-r., ale bez zaburze? ?wiadomo?ci i objaw?w dysfunkcji m?zgu. Choroba rozwija si? nagle, cz?sto z dwufazow? gor?czk?, sztywno?ci? karku, b?lami g?owy i mi??ni oraz ?wiat?owstr?tem. Objawom tym mog? towarzyszy? nudno?ci, wymioty, biegunka, pogorszenie ?aknienia, zapalenie gard?a czy kaszel. Przebieg choroby u noworodk?w jest o wiele ci??szy, zw?aszcza kiedy do zaka?enia dosz?o w pierwszych dniach ?ycia. Poza gor?czk?, t?tnieniem ciemi?czka, wymiotami, utrat? ?aknienia, wysypk? i objawami zapalenia g?rnych dr?g oddechowych wyst?puj? zaburzenia ?wiadomo?ci, rzadziej objawy ogniskowe i sztywno?? karku. W najci??szych przypadkach dochodzi do niewydolno?ci wielonarz?dowej, rozsianego wykrzepiania ?r?dnaczyniowego, zapa?ci kr??eniowej i zapalenia m?zgu. Na etiologi? enterowirusow? zapalenia opon m.-r. wskazuje sezonowo?? zachorowa? od lata do wczesnej jesieni, obecno?? wysypki na stopach, d?oniach i w jamie ustnej, objawy opryszczkowego zapalenia gard?a, b?le op?ucnowe, zapalenie mi??nia sercowego oraz krwotoczne zapalenie spoj?wek. Charakterystyczn? cech? choroby rozwijaj?cej si? wskutek zaka?enia wirusem KZM jest dwufazowy przebieg gor?czki. Pocz?tek jest nag?y, z gor?czk?, nudno?ciami i biegunk?. Po kilku dniach objawy te ust?puj? – jest to okres pozornej poprawy. W drugiej fazie choroby ponownie narasta gor?czka z objawami zapalenia opon m.-r., czyli b?lami g?owy w okolicy czo?owej lub przestrzeni pozaga?kowej, sztywno?ci? karku, nudno?ciami i wymiotami, ?wiat?owstr?tem, przeczulic? sk?ry i plamisto-grudkow? wysypk?. Chorzy skar?? si? na z?e samopoczucie, gorszy apetyt, adynami?, senno?? i b?le mi??ni. Pierwotne zaka?enie HSV-2 jest coraz cz?stsz? przyczyn? limfocytarnego zapalenia opon m.-r. u doros?ych i jest drugim po enterowirusach czynnikiem wykrywanym w p?ynie m.-r. Zapalenie opon m.-r. wyst?puje u co czwartej kobiety i co dziesi?tego m??czyzny, w czasie pierwotnego zaka?enia zewn?trznych narz?d?w p?ciowych. W niekt?rych przypadkach zapalenie opon m.-r. przebiega z zaj?ciem rdzenia kr?gowego i korzeni nerwowych jego odcinka krzy?owego, co manifestuje si? b?lami po?ladk?w, ko?czyn dolnych, parestezjami i zaburzeniami w oddawaniu moczu i stolca. Wskazaniem do podania acyklowiru jest przebieg zapalenia opon m.-r. wymagaj?cy leczenia szpitalnego, zw?aszcza z objawami zapalenia rdzenia kr?gowego. Choroba mo?e nawraca? nawet przez kilka lat, a leczenie acyklowirem zmniejsza liczb? nawrot?w. Niekt?re przypadki rzadko wyst?puj?cego ?agodnego nawrotowego zapalenia opon m.-r. Mollareta mog? by? zwi?zane z zaka?eniem HSV-2. U po?owy pacjent?w obecne s? przemijaj?ce objawy neurologiczne – drgawki, podw?jne widzenie, niedow?ady nerw?w czaszkowych, halucynacje i zaburzenia ?wiadomo?ci. W zapobieganiu nawrotom proponuje si? stosowanie walacyklowiru. Prawdopodobn? niezaka?n? przyczyn? zapalenia opon m.-r. Mollareta mo?e by? tre?? uwalniana z wewn?trzczaszkowych torbieli epidermoidalnych do p?ynu m.-r. Objawy zapalenia opon m.-r. w przebiegu ?winki pojawiaj? si? typowo pod koniec 1. tygodnia choroby, ale zdarzaj? si? w ka?dym okresie ?winki. Ponownie narasta gor?czka, czemu towarzysz? b?le g?owy i wymioty, objawy podra?nienia opon m.-r., apatia, b?le brzucha i rzadziej drgawki. Niekiedy ?winkowe zapalenie opon m.-r. przebiega bez zaj?cia ?linianek, co dodatkowo utrudnia rozpoznanie. Zaka?enie wirusem ?winki wyj?tkowo mo?e by? przyczyn? zapalenia m?zgu, drgawek, zapalenia korzeni nerwowych, nerw?w obwodowych lub czaszkowych czy zespo?u Guillaina-Barr?go. Przebycie choroby daje trwa?? odporno??, st?d udokumentowane przebycie ?winki w przesz?o?ci wyklucza to rozpoznanie. Wywiad wskazuj?cy na zachorowania na ?wink? w otoczeniu dziecka pomaga w ustaleniu diagnozy. Wprowadzenie powszechnych szczepie? przeciwko ?wince spowodowa?o spadek liczby zachorowa? o 95%. Aseptyczne zapalenie opon m.-r. mo?e wyst?pi? w przebiegu ospy wietrznej lub p??pa?ca, zw?aszcza u pacjent?w z upo?ledzeniem odporno?ci. Zapalenie opon m.-r. i/lub m?zgu w przebiegu mononukleozy zaka?nej zwykle rozwija si? w ci?gu pierwszych 14 dni od zaka?enia EBV. W zimie cz??ciej wyst?puj? zapalenia opon m.-r. wywo?ane przez LCMV. Do zaka?e? dochodzi u ludzi nara?onych na kontakt z drobnymi gryzoniami lub aerozolem z ich odchod?w. Przebieg choroby przypomina inne zapalenia limfocytarne opon m.-r., z wyj?tkiem przypadk?w, w kt?rych wyst?puje wysypka, nacieki zapalne w p?ucach, zapalenie ?linianek przyusznych, j?der, mi??nia sercowego i czasem wypadanie w?os?w. Ostre zapalenie opon m.-r. wywo?ane przez HIV jest samoograniczaj?c? si? chorob? gor?czkow?, zwykle z objawami przypominaj?cymi mononukleoz? zaka?n?. Mo?e wyst?pi? po raz pierwszy w okresie ostrej choroby retrowirusowej lub p??niej. 8.3.5. Diagnostyka i rozpoznanie W p?ynie m.-r. wyst?puje pleocytoza do 1000 kom?rek/?l, z przewag? limfocyt?w. We wczesnym okresie, zw?aszcza zaka?e? enterowirusowych, mo?liwa jest pleocytoza neutrofilowa. St??enie bia?ka zwykle nie przekracza 100 mg/dl, a st??enie glukozy jest najcz??ciej prawid?owe. Diagnostyka mikrobiologiczna umo?liwia ustalenie etiologii w 75–90% przypadk?w wirusowego zapalenia opon m.-r. Najskuteczniejsza jest amplifikacja wirusowego kwasu nukleinowego metod? PCR. W diagnostyce zapale? opon m.-r., zw?aszcza wywo?anych przez enterowirusy, czu?o?? PCR wynosi 86–100%, a swoisto?? 92–100%. PCR jest r?wnie? metod? z wyboru w zaka?eniach HSV, CMV, EBV i VZV. Pewnym dowodem przy ustalaniu etiologii jest izolacja wirus?w z p?ynu m.-r. Metoda ta w diagnostyce wirusowych zapale? opon m.-r. jest ma?o przydatna ze wzgl?du na d?ugi czas oczekiwania na wynik i nisk? czu?o??. Najcz??ciej ustalenie etiologii polega na wykryciu w p?ynie m.-r. swoistych przeciwcia? w klasie IgM lub serokonwersji. Wiele chor?b, nie tylko infekcyjnych, mo?e przebiega? podobnie jak wirusowe zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych. Przy r??nicowaniu w pierwszej kolejno?ci nale?y uwzgl?dni? dane z wywiadu na temat podr??y i nara?enia na gryzonie, zw?aszcza w zimie (LCMV), uk?ucia przez komary (gor?czka Zachodniego Nilu) lub kleszcze (borelioza, erlichioza), kontakty seksualne (HSV, HIV, ki?a) oraz styczno?? z osobami gor?czkuj?cymi z wysypk? (enterowirusy). W przypadku stwierdzenia w p?ynie m.-r. miernej pleocytozy limfocytarnej, st??enia bia?ka < 100 mg/dl, prawid?owego st??enia glukozy i ujemnego wyniku z preparatu barwionego metod? Grama, u pacjenta starszego, z upo?ledzon? odporno?ci?, wcze?niej leczonego antybiotykami, nale?y wdro?y? antybiotykoterapi? empiryczn? tak? jak w zapaleniu bakteryjnym. Ze wzgl?du na zagra?aj?cy ?yciu przebieg i powa?ne rokowanie, zw?aszcza gru?liczych i grzybiczych zapale? uk?adu nerwowego, konieczne jest szybkie i jednoznaczne wykluczenie tej etiologii. W diagnostyce r??nicowej nale?y r?wnie? uwzgl?dni? nie w pe?ni leczone bakteryjne zapalenie opon m.-r., ki?owe zapalenie opon m.-r. i inne postacie ki?y OUN, zapalenia opon m.-r. wywo?ane przez Mycoplasma spp., Listeria spp., Brucella spp., Coxiella spp., Leptospira spp. i Rickettsia spp., zaka?enia w bezpo?rednim s?siedztwie opon m.-r., nowotworowe zapalenie opon m.-r. i odczyny oponowe wt?rne do niezaka?nych chor?b zapalnych. 8.3.6. Leczenie W wi?kszo?ci przypadk?w wirusowych zapale? opon m.-r. leczenie jest objawowe i polega na stosowaniu lek?w przeciwgor?czkowych, przeciwb?lowych i przeciwwymiotnych. W ostrym okresie choroby zaleca si? le?enie w ???ku. Dopiero po ust?pieniu objaw?w pacjent mo?e wstawa? z ???ka jedynie w celach higienicznych. Przez kolejne 7–14 dni powinien du?o le?e? w ???ku, co ma ograniczy? mo?liwe powik?ania. Wskazana jest odpowiednia fizjoterapia. W ci??kich przypadkach nawracaj?cych zapale? opon m.-r. wywo?anych przez HSV, VZV lub EBV, mo?na poda? acyklowir, famcyklowir lub walcyklowir. Wyniki ostatnich bada? nie udowodni?y jednoznacznie skuteczno?ci takiego leczenia. Wyniki leczenia plekonarylem enterowirusowych zapale? opon m.-r. s? zach?caj?ce. Jednak preparat ten nie jest zarejestrowany ze wzgl?du na interakcje lekowe zwi?zane z indukcj? CYP3A. Podstawow? metod? profilaktyki nieswoistej jest ochrona przed uk?uciami owad?w mog?cych by? przenosicielami (komary, kleszcze), stosowanie repelent?w, przestrzeganie og?lnych zasad higieny i szczepienia os?b nara?onych. Obecnie dost?pne s? szczepionki skojarzone przeciwko polio, ?wince, odrze, r??yczce, wirusowi KZM i VZV. W Polsce przypadki neuroinfekcji podlegaj? zg?aszaniu, rejestracji i leczeniu w oddzia?ach zaka?nych. 8.3.7. Rokowanie Zwykle rokowanie jest dobre. Jedynie przez kilka miesi?cy po przebytym zapaleniu opon m.-r. wywo?anym przez wirusa KZM mog? utrzymywa? si? b?le g?owy, zaburzenia koncentracji, dysfunkcje autonomicznego uk?adu nerwowego oraz niewielkie upo?ledzenie czynno?ci poznawczych. U dzieci, u kt?rych zapalenie opon m.-r. wyst?pi?o w 1. r.?., zw?aszcza w okresie noworodkowym, opisywano upo?ledzenie rozwoju intelektualnego, trudno?ci w nauce i pogorszenie s?uchu. 8.4. Ropie? m?zgu 8.4.1. Definicja Ropie? m?zgu jest definiowany jako jedno- lub wieloogniskowa otorebkowana zmiana zapalna w parenchymie m?zgu, najcz??ciej wywo?ana przez bakterie ropotw?rcze, rzadziej przez grzyby, pierwotniaki lub paso?yty. 8.4.2. Epidemiologia Ropnie ?r?dm?zgowe wyst?puj? rzadko, ale zwykle stwarzaj? zagro?enie ?ycia. Rozwijaj? si? u os?b ze wszystkich grup wiekowych, 2–3-krotnie cz??ciej u m?odych m??czyzn w por?wnaniu z innymi populacjami. Na ?wiecie cz?sto?? wyst?powania jest szacowana na 0,3–1,3 : 100 000 os?b rocznie, z wyra?n? tendencj? spadkow? liczby ropni bakteryjnych i jednoczesnym wzrostem liczby ropni grzybiczych i paso?ytniczych u chorych z upo?ledzon? odporno?ci?. 8.4.3. Etiologia i patogeneza Do rozwoju ropni ?r?dm?zgowych u os?b z prawid?ow? odporno?ci? najcz??ciej dochodzi w wyniku szerzenia si? zaka?enia z pobliskich ognisk w uchu ?rodkowym, wyrostku sutkowatym, zatokach przynosowych, jamie ustnej i uz?bieniu, a tak?e po niedawno przebytym zabiegu neurochirurgicznym lub urazie penetruj?cym g?owy. Punktem wyj?cia ropnia m?zgu mog? by? zapalenie wsierdzia i ropnie p?uc. Najcz?stszymi czynnikami etiologicznymi u os?b z prawid?ow? odporno?ci? s? paciorkowce tlenowe i beztlenowe, Fusobacterium spp., beztlenowe pa?eczki Gram-ujemne (Bacteroides, Prevotella). W przypadku ropni rozwijaj?cych si? w przebiegu zapalenia zatok przynosowych typowymi czynnikami etiologicznymi s? paciorkowce, Bacteroides spp., Enterobacteriaceae, S. aureus i Haemophilus spp. Zaka?enia z?bopochodne predysponuj? do rozwoju ropni o mieszanej etiologii – Fusobacterium spp., Prevotella spp., Actinomyces spp., Bacteroides spp., paciorkowce tlenowe i beztlenowe. Zabiegi neurochirurgiczne, rana postrza?owa g?owy lub inny uraz penetruj?cy to okoliczno?ci sprzyjaj?ce rozwojowi ropni wywo?anych przez S. aureus, paciorkowce, Enterobacteriaceae lub Clostridium spp. Jako powik?anie ropni p?uc, rozstrzeni oskrzeli i ropniaka op?ucnej mog? rozwija? si? ropnie ?r?dm?zgowe wywo?ane przez Fusobacterium spp., beztlenowe bakterie Gram-ujemne (z wykluczeniem Bacteroides fragilis), paciorkowce tlenowe i beztlenowe, niekt?re Actinomyces sp. i Nocardia sp. Ropnie m?zgu, kt?rych ?r?d?em jest zapalenie wsierdzia lub wrodzone wady serca, zwykle s? wywo?ywane przez S. aureus, paciorkowce zieleniej?ce (S. constellatus, S. anginosus, S. intermedius), Haemophilus spp. i sporadycznie przez enterokoki. Na terenach endemicznych przyczyn? ropni m?zgu u os?b immunokompetentnych mog? by? grzyby Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis i Coccidioides immitis, a tak?e paso?yty: Entamoeba histolytica, Schistosoma, Paragonimus oraz Taenia solium (w?grzyca OUN). U pacjent?w z neutropeni? zwykle ropnie maj? etiologi? grzybicz? – Aspergillus spp., Mucorales spp., Candida spp., Scedosporium spp., lub bakteryjn? – P. aeruginosa i Enterobacter spp. Powszechne stosowanie antybiotyk?w szerokospektralnych i lek?w immunosupresyjnych r?wnie? predysponuje do grzybiczych ropni m?zgu. Niedostateczna kontrola gru?licy, zw?aszcza w krajach s?abo rozwini?tych, przyczynia si? do rozwoju gru?licy OUN, w tym gru?liczych ropni m?zgu. U pacjent?w z AIDS najcz??ciej spotykane s? ropnie wywo?ane przez T. gondii, Nocardia spp., Mycobacterium spp., L. monocytogenes i C. neoformans. U os?b po przeszczepie mo?na spodziewa? si? ropni wywo?anych przez Aspergillus spp., Candida spp., Mucorales, Scedosporium spp., Enterobacteriaceae, Nocardia spp., T. gondii lub M. tuberculosis. Warunkiem koniecznym do rozwoju ropnia m?zgu jest dostanie si? patogenu do istniej?cego ogniska niedokrwienia, niedotlenienia lub martwicy. Po kilku dniach od inokulacji dochodzi do ograniczonego zapalenia parenchymy (cerebritis), z naciekiem neutrofilowym, obrz?kiem i centraln? martwic?. Ostatecznie ropie? otacza dobrze unaczyniona torebka kolagenowa. Towarzysz?cy obrz?k wok?? ropnia powoduje wzrost ci?nienia ?r?dczaszkowego. Wi?kszo?? ropni m?zgu powstaje w wyniku szerzenia si? zaka?enia przez ci?g?o?? z bliskiego ogniska (zatoki przynosowe, ucho ?rodkowe, z?by) lub rozsiewu krwiopochodnego z odleg?ego miejsca zaka?enia. Ropie? m?zgu mo?e te? powsta? po przebytym zabiegu neurochirurgicznym lub urazie g?owy, rozwijaj?c si? bezpo?rednio po nim lub nawet po kilku latach. Czasem znalezienie ogniska pierwotnego jest niemo?liwe. Je?li pierwotnym ogniskiem zaka?enia jest zapalenie zatok przynosowych, zmiany oko?oz?bowe lub zapalenie opon m.-r., wtedy ropie? umiejscawia si? w p?acie czo?owym lub skroniowym. W zapaleniu ucha ?rodkowego i/lub wyrostka sutkowatego ropnie cz?sto rozwijaj? si? w p?acie skroniowym lub m??d?ku. Wady sinicze serca, zapalenie wsierdzia, ropnie p?uc, rozstrzenie oskrzeli, neutropenia lub upo?ledzenie odporno?ci kom?rkowej zwykle s? przyczyn? ropni w obszarze unaczynienia t?tnicy ?rodkowej m?zgu. Ropnie umiejscowione w p?acie ciemieniowym lub okolicy siod?a tureckiego zwykle bior? pocz?tek w zapaleniu zatoki klinowej. Brak jest charakterystycznego umiejscowienia w przypadku ropni pourazowych. 8.4.4. Obraz kliniczny Objawy ropni ?r?dm?zgowych mog? rozwija? si? powoli przez tygodnie lub nagle w ci?gu kilku dni. Wynikaj? ze wzrostu ci?nienia ?r?dczaszkowego, efektu masy i lokalizacji. B?l g?owy, gor?czka i ogniskowe objawy neurologiczne stanowi? g??wne symptomy. Najcz??ciej jest to sta?y t?py b?l, obejmuj?cy ca?? g?ow? lub jej po?ow?. W miar? post?pu choroby b?l narasta i nie ust?puje po lekach przeciwb?lowych. Nag?e i gwa?towne nasilenie b?lu, sygnalizuje przebicie ropnia do kom?r m?zgu, co w wi?kszo?ci przypadk?w prowadzi do zgonu. B?lowi g?owy towarzysz? inne objawy ciasnoty ?r?dczaszkowej – zaburzenia ?wiadomo?ci, nudno?ci, wymioty i zwolnienie t?tna. Gor?czka wyst?puje u 50% pacjent?w, dlatego bezgor?czkowy przebieg nie pozwala na wykluczenie ropnia m?zgu. Objawy ogniskowe obecne s? u > 60% chorych, a ich charakter zale?y od lokalizacji ropnia. Co trzeci chory ma napady drgawek uog?lnionych lub ogniskowych, a co czwarty sztywno?? karku i obraz tarczy zastoinowej. Przy ropniu umiejscowionym w p??kuli m?zgu mo?e wyst?pi? niedow?ad po?owiczy. Stany psychotyczne, demencja, obni?enie nap?du i uczuciowo?ci wy?szej, odhamowanie pop?du p?ciowego, euforia lub weso?kowato?? ?wiadcz? o umiejscowieniu ropnia w p?atach czo?owych. Ropnie p?ata skroniowego przebiegaj? z afazj?, niedowidzeniem po?owiczym lub kwadrantowym, napadami padaczki cz??ciowymi prostymi oraz objawami psychotycznymi. Objawy ropnia m??d?ku to oczopl?s, zaburzenia r?wnowagi i chodu oraz ataksja. Jednak u niekt?rych chorych brak jest gor?czki i objaw?w neurologicznych charakterystycznych dla lokalizacji ropnia m?zgu, co utrudnia rozpoznanie. 8.4.5. Diagnostyka i rozpoznanie Najwi?ksze znaczenie maj? badania obrazowe m?zgu, szczeg?lnie MRI. Je?li u pacjenta wyst?puj? objawy wskazuj?ce na ropie? m?zgu, nale?y z wyboru wykona? rezonans magnetyczny, a w przypadku braku takich mo?liwo?ci tomografi? komputerow? g?owy ze wzmocnieniem kontrastowym. MRI jest badaniem bardziej warto?ciowym ze wzgl?du na wysok? czu?o?? i swoisto??, co pozwala na wykrywanie ropni m?zgu ju? we wczesnym stadium zapalenia (cerebritis), ropni w tylnym dole czaszki oraz zmian satelitarnych. Zalet? MRI jest mo?liwo?? wykrywania ropni u chorych z upo?ledzeniem odporno?ci, u kt?rych proces tworzenia torebki trwa d?u?ej. Dost?pne s? te? nowe metody obrazowania – spektroskopia rezonansu magnetycznego i dyfuzyjny rezonans magnetyczny, umo?liwiaj?ce ocen? metabolizmu tkanki nerwowej m?zgu, co pozwala na odr??nienie ropni od guz?w nowotworowych. Powszechnie dost?pna i stosowana tomografia komputerowa rzadko kiedy uwidacznia wczesn? faz? tworzenia si? ropnia, kt?r? mo?na dostrzec jako hipodensyjne ognisko. Wykszta?cony w pe?ni ropie? m?zgu jest widoczny w CT jako ognisko hipodensyjne, otoczone pier?cieniowatym wzmocnieniem i stref? obrz?ku. Badania laboratoryjne krwi i p?ynu m?zgowo-rdzeniowego, w tym mikrobiologiczne, nie wnosz? wiele do rozpoznania. Nak?ucie l?d?wiowe jest zwykle przeciwwskazane ze wzgl?du na ryzyko wg?obienia. Przydatno?? metody PCR ogranicza si? do zaka?e? M. tuberculosis i T. gondii. W diagnostyce r??nicowej ropni ?r?dm?zgowych nale?y uwzgl?dni? inne stany chorobowe, w kt?rych wyst?puj? gor?czka, b?l g?owy i neurologiczne objawy ogniskowe. Nale?? tu ropniaki podtward?wkowy i nadtward?wkowy, ostre bakteryjne zapalenia opon m.-r., wirusowe zapalenia m?zgu, pierwotne nowotwory OUN i ogniska przerzutowe, zakrzepica zatoki strza?kowej oraz ostre rozsiane zapalenie m?zgu i rdzenia kr?gowego. 8.4.6. Leczenie Optymalne leczenie ropni m?zgu prawie zawsze ma charakter interdyscyplinarny. Najlepsze efekty lecznicze zapewniaj? zabieg neurochirurgiczny i d?ugotrwa?a antybiotykoterapia. Wyb?r metody leczenia neurochirurgicznego zale?y od wielko?ci i umiejscowienia ropnia. W leczeniu ropni o ?rednicy > 2,5 cm wskazana jest aspiracja stereotaktyczna pod kontrol? CT, drena? lub klasyczna kraniotomia z wyci?ciem ropnia. Antybiotykoterapia, pocz?tkowo empiryczna, jest zawsze konieczna. Jej sk?ad zale?y od okoliczno?ci powstania ropnia. Antybiotykoterapi? jako jedyn? metod? leczenia stosuje si? tylko w sytuacjach, gdy zabieg neurochirugiczny jest niemo?liwy ze wzgl?du na lokalizacj? ropnia w niedost?pnych chirurgicznie cz??ciach m?zgu, przy stwierdzeniu mnogich i drobnych ropni lub w przypadku og?lnych przeciwwskaza? do zabiegu. Antybiotyki poza spektrum dzia?ania obejmuj?cego najcz?stsze patogeny powinny tak?e dobrze penetrowa? przez barier? krew-m?zg, aby ich st??enie terapeutyczne w tkance nerwowej m?zgu i p?ynie m.-r. by?o w?a?ciwe. Antybiotyki nale?y podawa? drog? do?yln?, w maksymalnych dawkach przez ca?y okres leczenia. Optymalnym wyborem s? cefalosporyny III generacji (cefotaksym lub ceftriakson) podawane w skojarzeniu z metronidazolem. Alternatywnie mo?na poda? penicylin? G z metronidazolem. Je?li ropnie rozwin??y si? po urazie czaszkowym lub zabiegu neurochirurgicznym, konieczne jest do??czenie wankomycyny z powodu du?ego ryzyka zaka?enia gronkowcowego. Podejrzenie zaka?enia P. aeruginosa stanowi wskazanie do w??czenia ceftazydymu, cefepimu lub meropenemu zamiast ceftriaksonu lub cefotaksymu. Czas antybiotykoterapii zwykle wynosi co najmniej od 4 do 8 tygodni i zale?y od szybko?ci ust?powania ropnia. W monitorowaniu skuteczno?ci leczenia najbardziej przydatna jest tomografia komputerowa. Wzmocnienie pokontrastowe w miejscu ropnia mo?e utrzymywa? si? miesi?cami i jako pojedynczy objaw nie wymaga przed?u?ania antybiotykoterapii. Wdro?y? nale?y tak?e leczenie wspomagaj?ce przeciwobrz?kowe, przeciwzapalne, przeciwdrgawkowe i inne w zale?no?ci od potrzeby. Rutynowe podawanie deksametazonu nie ma uzzasadnienia, poniewa? pogarsza penetracj? antybiotyk?w, spowalnia tworzenie torebki i zwi?ksza ryzyko przebicia ropnia do kom?r m?zgu. Jednak w przypadkach ropni przebiegaj?cych z ci??kim obrz?kiem m?zgu zagra?aj?cym wg?obieniem stwierdzonym w badaniach obrazowych lub szybkim narastaniem objaw?w neurologicznych podanie deksametazonu jest konieczne. 8.4.7. Rokowanie Pomimo post?p?w w diagnostyce i leczeniu ropni m?zgu choroba ko?czy si? ?mierci? u 6–24% pacjent?w. Do czynnik?w pogarszaj?cych rokowanie nale?? szybki post?p choroby przed hospitalizacj?, powa?ne zaburzenia ?wiadomo?ci, stupor lub ?pi?czka (60–100% ?miertelno??), zbyt p??ne rozpoznanie i niew?a?ciwe leczenie, starszy wiek chorego, obecno?? du?ych i/lub mnogich ropni, umiejscowienie ropnia w g??bokich strukturach m?zgu lub w blisko?ci wa?nych ?yciowo o?rodk?w. Do zagra?aj?cych ?yciu powik?a? nale?? przebicie ropnia do kom?r m?zgu (80–100% ?miertelno??), ci??ki obrz?k m?zgu i w mniejszym stopniu wodog?owie. Trwa?e nast?pstwa wyst?puj? u 30–50% chorych, najcz??ciej w postaci drgawek, niedow?adu po?owiczego, afazji, pogorszenia sprawno?ci intelektualnej lub zaburze? zachowania. 8.5. Ropniaki wewn?trzczaszkowe 8.5.1. Ropniak podtward?wkowy Definicja Ropniak wewn?trzczaszkowy podtward?wkowy to zbiornik ropy umiejscowiony pod opon? tward? (mi?dzy opon? tward? a paj?cz?). Epidemiologia Ropniak podtward?wkowy stanowi do 20% wszystkich ogniskowych zapale? OUN. Najcz??ciej umiejscawia si? na sklepisto?ci m?zgu, rzadziej przystrza?kowo. Wyst?puje 3-krotnie cz??ciej u m?odych m??czyzn. U 40–80% chorych ?r?d?em jest zapalenie zatok przynosowych, w pozosta?ych przypadkach zapalenie ucha ?rodkowego lub wyrostka sutkowatego, uraz g?owy, zabieg neurochirurgiczny lub krwiopochodny rozsiew zaka?enia z odleg?ych ognisk zapalnych w p?ucach. U niemowl?t ropniak mo?e rozwin?? si? w przebiegu zapalenia opon m.-r. W krajach wysoko rozwini?tych g??wnymi przyczynami ropniak?w pod- i nadtward?wkowych s? urazy g?owy i zabiegi neurochirurgiczne. Etiologia i patogeneza Podobnie jak w przypadku ropni ?r?dm?zgowych rodzaj patogenu zale?y g??wnie od pierwotnego ogniska zaka?enia. W 25–45% ropniak?w podtward?wkowych udaje si? wyizolowa? paciorkowce tlenowe, w 10–15% gronkowce, a w 3–10% tlenowe pa?eczki Gram-ujemne. Cz?ste s? zaka?enia flor? mieszan?. Ropniaki rozwijaj?ce si? jako powik?anie zapalenia zatok przynosowych lub ucha ?rodkowego zwykle s? wywo?ywane przez paciorkowce tlenowe i beztlenowe, gronkowce i inne bakterie beztlenowe. Etiologia gronkowcowa, zaka?enia pa?eczkami Gram-ujemnymi, coraz cz??ciej wi??e si? z ropniakami rozwijaj?cymi si? po urazie g?owy, po zabiegu neurochirurgicznym lub po inwazyjnej procedurze medycznej. Natomiast ropniaki powstaj?ce w przebiegu bakteryjnych zapale? opon m.-r. s? wywo?ywane przez t? sam? mikroflor?, kt?ra stanowi przyczyn? zapalenia opon m.-r. Rzadkie patogeny sprawcze to Salmonella spp., Propionibacterium acnes, Campylobacter spp., Serratia marcescens, Pasteurella multocida i Actinomyces israeli. U ponad 30% chorych nie udaje si? ustali? czynnika etiologicznego. Ropniak podtward?wkowy najcz??ciej powstaje w wyniku wstecznego szerzenia si? zaka?enia z ?y? g??bokich zatok przynosowych lub przez ci?g?o?? z ogniska zapalnego w ko?ciach tylnej ?ciany zatoki czo?owej. Rzadziej mo?e by? powik?aniem urazu czaszkowego lub zabiegu neurochirurgicznego. Ropniaki wywodz?ce si? z zatok przynosowych zwykle umiejscawiaj? si? w g?rno-przedniej cz??ci jednej z p??kul m?zgu, cz?sto nad p?atami czo?owymi. Lokalizacja zmiany w p?acie skroniowym lub potylicznym wskazuje na pierwotne ognisko zaka?enia w uchu ?rodkowym. Rzadk? lokalizacj? ropniaka jest tylny d?? czaszki. Ropniaki podtward?wkowe mog? wyst?powa? jako izolowane zamiany pojedyncze/mnogie lub jednocze?nie z ropniakami nadtward?wkowymi, zakrzepowym zapaleniem ?y? korowych lub ropniami ?r?dczaszkowymi. Obraz kliniczny Objawy ropniaka podtward?wkowego rozwijaj? si? najcz??ciej nagle, rzadziej podst?pnie przez kilka tygodni, szczeg?lnie po zabiegu neurochirurgicznym, przy zaka?eniu przewlek?ego krwiaka podtward?wkowego. Najcz?stszymi objawami s? gor?czka, zesp?? oponowy oraz symptomy nadci?nienia wewn?trzczaszkowego. B?le g?owy pocz?tkowo lokalizuj? si? w miejscu ogniska, potem zmieniaj? si? w rozlane. W nast?pstwie zapalenia ?y? korowych i tkanki nerwowej (cerebritis) mog? wyst?pi? zaburzenia ?wiadomo?ci, napady drgawek, obrz?k tarcz nerwu II, dysfazja i inne objawy ogniskowe. Najcz??ciej rozwijaj? si? niedow?ad lub pora?enie po?owicze, niedowidzenie po?owicze, zaburzenia okoruchowe i objawy m??d?kowe. Ropniaka podtward?wkowego, nale?y zawsze podejrzewa? u chorego z zapaleniem zatok przynosowych i/lub ucha ?rodkowego, je?li dosz?o do pogorszenia stanu zdrowia lub pojawienia si? nowych objaw?w chorobowych. Wyj?tkowo rzadko ropniak podtward?wkowy umiejscawia si? w obr?bie kana?u kr?gowego, z ty?u od rdzenia kr?gowego, zwykle w odcinku piersiowym i l?d?wiowym. Czynnikami etiologicznymi s? wtedy gronkowce, paciorkowce tlenowe i beztlenowe. Poza gor?czk? wyst?puj? b?le korzeniowe i inne objawy, ucisk rdzenia kr?gowego, rzadziej tkliwo?? palpacyjna. Niekiedy rozwija si? zapalenie szpiku kostnego w pobliskich trzonach kr?g?w. Diagnostyka i rozpoznanie Podejrzenie lub rozpoznanie ropniaka podtward?wkowego oraz podj?cie leczenia chirurgicznego i antybiotykoterapii maj? kluczowe znaczenia dla rokowania. W przypadku pojawienia si? gor?czki, zespo?u oponowego i objaw?w nadci?nienia wewn?trzczaszkowego, zw?aszcza u pacjenta z rozpoznanym zapaleniem zatok przynosowych i/lub ucha ?rodkowego, nale?y wykona? diagnostyk? obrazow?, najlepiej rezonans magnetyczny. W obrazach zale?nych od relaksacji pod?u?nej mo?na uwidoczni? hipointensywny soczewkowaty lub przypominaj?cy p??ksi??yc zbiornik z brze?nym wzmocnieniem pokontrastowym, po?o?ony przym?zgowo lub przylegaj?cy do sierpa m?zgu. Zwykle stwierdza si? efekt masy, powoduj?cy przemieszczenie struktur linii ?rodkowej. Tomografia komputerowa jest metod? mniej czu??, ale pozwalaj?ca lepiej oceni? zmiany kostne. Punkcja l?d?wiowa i badanie p?ynu m.-r. s? zwykle przeciwwskazane ze wzgl?du na ryzyko wg?obienia. Leczenie Ropniak podtward?wkowy, podobnie jak inne zaka?enia ropne OUN, zagra?a ?yciu i wymaga pilnej pomocy lekarskiej. Podstawowe znaczenie ma chirurgiczna ewakuacja ropniaka drog? kraniotomii lub drena?u aspiracyjnego, a tak?e antybiotykoterapia empiryczna obejmuj?ca cefalosporyny III generacji w skojarzeniu z wankomycyn? i metronidazolem. Cele zabiegu neurochirurgicznego to usuni?cie ropniaka i odbarczenie m?zgu oraz eliminacja pierwotnego ogniska zaka?enia w zatokach przynosowych i/lub uchu ?rodkowym. Leczenie ropni podtward?wkowych umiejscowionych w kanale kr?gowym polega na wykonaniu laminektomii, by uzyska? dekompresj? chirurgiczn? rdzenia kr?gowego, w po??czeniu z d?ugotrwa?? antybiotykoterapi? pod kontrol? bada? obrazowych. Rokowanie Do korzystnych czynnik?w rokowniczych zalicza si? m?ody wiek chorego, brak powa?nych zaburze? ?wiadomo?ci i chor?b wsp??istniej?cych, lokalizacja pierwotnego ogniska zaka?enia w zatokach przynosowych oraz niewielkie rozmiary ropniaka. Z kolei gwa?towny pocz?tek choroby, objawy ogniskowe, ci??kie zaburzenia ?wiadomo?ci i objawy nadci?nienia ?r?dczaszkowego maj? z?e znaczenie rokownicze. U pacjent?w bez istotnych zaburze? ?wiadomo?ci ?miertelno?? nie przekracza 10%, ale u chorych w ?pi?czce jest bliska 50%. W 10–40% przypadk?w nast?pstwem choroby s? napady drgawek i niedow?ad po?owiczy. Poza tym mo?e doj?? do wg?obienia, udaru niedokrwiennego, zakrzepicy zatok ?ylnych, zapalenia ko?ci czaszki, ropnia m?zgu, wodog?owia, a w najci??szych przypadkach do wstrz?su septycznego. W przypadku lokalizacji ropnia podtward?wkowego w kanale kr?gowym pe?ne wyzdrowienie uzyskuje 50% pacjent?w. 8.5.2. Ropniak nadtward?wkowy Definicja Ropniak nadtward?wkowy jest zbiornikiem ropy umiejscowionym we w?osowatej przestrzeni mi?dzy opon? tward? i wewn?trzn? powierzchni? ko?ci czaszki. Mo?e by? r?wnie? zlokalizowany w obr?bie kana?u kr?gowego. Epidemiologia Ropniaki nadtward?wkowe wyst?puj? rzadko. Stanowi? < 2% wszystkich ogniskowych zmian ropnych w OUN i zwykle wsp??istniej? z zapaleniem ko?ci czaszki. Cz?sto?? ropniak?w nadtward?wkowych kana?u kr?gowego ocenia si? na 0,2–2 : 100 000 hospitalizacji. Cz??ciej choruj? m??czy?ni, niezale?nie od wieku. Etiologia i patogeneza Ropniak nadtward?wkowy najcz??ciej jest powik?aniem otwartego z?amania ko?ci czaszki lub zabiegu neurochirurgicznego (kraniotomii), rzadziej szerzenia si? zaka?enia z pobliskiego ogniska ropienia przez ci?g?o?? i wyj?tkowo rzadko drog? rozsiewu krwiopochodnego z odleg?ego ogniska zapalnego. Etiologia jest podobna do wyst?puj?cej w ropniakach podtward?wkowych [patrz str. 125]. U 10% chorych wsp??istniej? zmiany ropne podtward?wkowe. Najcz?stsz? przyczyn? ropni nadtward?wkowych kana?u kr?gowego (90% przypadk?w) s? zaka?enia S. aureus, rzadziej paciorkowcami tlenowymi i beztlenowymi lub flor? Gram-ujemn? (E. coli, Pseudomonas spp.). Ropniaki kana?u kr?gowego najcz??ciej powstaj? w wyniku krwiopochodnego rozsiewu bakterii z ognisk zapalnych po iniekcjach, ognisk zapalnych sk?ry i tkanki podsk?rnej, ko?ci i staw?w, jamy brzusznej, dr?g oddechowych czy moczowych. U / chorych nie udaje si? ustali? ?r?d?a zaka?enia. Obraz kliniczny Objawy i przebieg choroby nie r??ni? si? istotnie od wyst?puj?cych w ropniaku podtward?wkowym. Cz?sto objawy neurologiczne rozwijaj? si? wolniej i pojawiaj? p??niej ni? w zmianach podtward?wkowych. U 40% chorych obecny jest obrz?k sk?ry i tkanek mi?kkich okolicy czo?owej oraz wok?? oczodo?u. W przypadku ropniak?w nadtward?wkowych po zabiegu neurochirurgicznym zwykle wsp??istnieje ropienie rany pooperacyjnej. U chorych z ropniakami zlokalizowanymi na podstawie czaszki w okolicy piramidy mog? wyst?pi? objawy zespo?u Gradeniga z zaj?cia nerwu tr?jdzielnego i odwodz?cego, w postaci b?lu twarzy i podw?jnego widzenia. Ropniaki nadtward?wkowe najcz??ciej powstaj? w odcinku piersiowym, odcinku l?d?wiowym lub szyjnym. Objawami s? b?le plec?w, b?le korzeniowe, pora?enia lub niedow?ady, miejscowa tkliwo?? uciskowa, cz?sto b?le g?owy ze sztywno?ci? karku i objawy pora?enia zwieraczy i/lub paraplegia. Pocz?tek choroby jest zwykle nag?y a objawy rozwijaj? si? w ci?gu kilku dni. Rzadziej wyst?puje wolniejszy rozw?j choroby, w ci?gu tygodni lub miesi?cy. U blisko 100% pacjent?w wsp??istnieje zapalenie trzon?w kr?gowych. W 60–70% przypadk?w choroba przebiega z gor?czk?. Je?li przebieg ropniaka nadtward?wkowego jest przewlek?y, to objawy zapalenia zwykle s? nieobecne i obraz kliniczny przypomina guz nowotworowy rdzenia kr?gowego. Diagnostyka i rozpoznanie Zasady diagnostyki i leczenia ropniak?w nadtward?wkowych w obr?bie czaszki s? podobne do stosowanych przy ropniakach podtward?wkowych [patrz str. 126]. Leczenie Zasady diagnostyki i leczenia ropniak?w nadtward?wkowych w obr?bie czaszki s? podobne do opisywanych przy ropniakach podtward?wkowych [patrz str. 126]. Leczenie ropniak?w kana?u kr?gowego jest wielodyscyplinarne – obejmuje chirurgiczn? dekompresj? rdzenia, drena? i d?ugotrwa?? antybiotykoterapi?. W przypadku ma?ych zmian w kanale kr?gowym i nieznacznych objaw?w neurologicznych wystarczy sama antybiotykoterapia empiryczna. Rokowanie W ropniaku nadtward?wkowym w obr?bie czaszki przy szybkim wdro?eniu leczenia rokowanie jest zwykle dobre. ?miertelno?? nie przekracza 5%. W ropniaku nadtward?wkowym kana?u kr?gowego w sytuacji, gdy leczenie by?o kompleksowe i podj?te przed wyst?pieniem pora?e?, rokowanie r?wnie? jest pomy?lne. ?miertelno?? wynosi od 5 do 32%. 8.6. Przewlek?e zapalenia opon m?zgowo-rdzeniowych Przewlek?e zapalenie opon m?zgowo-rdzeniowych jest definiowane jako stan zapalny p?ynu m?zgowo-rdzeniowego utrzymuj?cy si? ponad 4 tygodnie. Choroba wyst?puje rzadko i jest wywo?ywana przez liczne czynniki zaka?ne i niezaka?ne. Do grzybic uk?adowych o przewlek?ym przebiegu nale?? zaka?enia wywo?ane przez Cryptococcus neoformans, Candida spp., Aspergillus spp., Mucor spp. oraz rozpowszechnione w Ameryce P??nocnej i ?rodkowej Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum. Wa?nym czynnikiem etiologicznym s? pr?tki gru?licy (Mycobacterium tuberculosis), kr?tki (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Tropheryma whipplei) i inne bakterie (Brucella spp., Francisella tularensis, Actinomyces spp., Listeria spp., Ehrlichia chaffeensis, Nocardia spp.). Spo?r?d pierwotniak?w g??wnie Toxoplasma gondii stanowi istotn? przyczyn? przewlek?ych zaka?e? OUN u os?b z upo?ledzeniem odporno?ci. W Afryce Subsaharyjskiej notuje si? rocznie do 10 000 przypadk?w ?pi?czki afryka?skiej wywo?anej przez Trypanosoma gambiense. Wolno ?yj?cy kosmopolityczny pe?zak Acanthamoeba castellani jest czynnikiem etiologicznym, rzadko spotykanego przewlek?ego ziarniniakowego zapalenia m?zgu. Do rzadkich przyczyn neuroinfekcji przewlek?ych nale?? zara?enie cystami Taenia solium, Angiostrongylus cantonensis, Trichinella spiralis, Echinococcus spp. i Schistosoma spp. Czynniki wirusowe sporadycznie wywo?uj? przewlekaj?ce si? zapalenie opon m.-r. Przyk?ady stanowi? zaka?enia HIV, CMV, EBV, HTLV-1 i HTLV-2, ?winkowe zapalenie opon m.-r., limfocytarne zapalenie opon m.-r. i splot?w naczyni?wkowych, czasem infekcje wirusami ECHO i HSV-2. Przyczyny niezaka?ne przewlek?ych opon m.-r. obejmuj? choroby nowotworowe – bia?aczki, ch?oniaki, czerniaki i nowotwory m?zgu, zw?aszcza glejaki wielopostaciowe, wy?ci??czaki i rdzeniaki. Przyczynami przewlek?ego zapalenia opon m.-r. mog? by? tak?e reakcje na dokana?owe lub do?ylne podanie lek?w lub innych substancji, a tak?e sarkoidoza, zesp?? Vogta-Koyanagiego-Harady, tocze? rumieniowaty uk?adowy, pierwotne ziarniniakowe zapalenie naczy? i idiomatyczne zapalenie opon m.-r. 8.6.1. Zapalenia grzybicze o?rodkowego uk?adu nerwowego Definicja Grzybicze zapalenia uk?adu nerwowego s? najcz??ciej zaka?eniami wt?rnymi, przybiegaj?cymi jako zapalenie opon m.-r., zapalenie m?zgu lub ogniskowe zmiany ropne. Choroba niezale?nie od etiologii ma przewlek?y przebieg. Grzybice s? zaka?eniami oportunistycznymi i stwarzaj? coraz wi?ksze zagro?enie przede wszystkim dla pacjent?w z upo?ledzeniem odporno?ci, we wszystkich grupach wiekowych. Wiele z tych patogen?w cechuje si? neuro- lub wazotropizmem, co sprzyja szerzeniu si? zaka?enia w OUN. Epidemiologia Zaka?enia grzybicze OUN wyst?puj? rzadko, przede wszystkim u chorych z upo?ledzeniem odporno?ci zwi?zanym z chorob? nowotworow? lub zaka?eniem HIV. Sporadycznie spotykane s? u os?b z prawid?ow? odporno?ci?. Etiologia i patogeneza Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gatti s? najcz?stszymi czynnikami etiologicznymi grzybiczych zapale? opon m.-r. Znaczenie maj? dwie odmiany patogenne grzyba – Cryptococcus neoformans var neoformans A i D oraz Cryptococcus neoformans var gatti B i C. Postacie otoczkowe wykazuj? neurotropizm. Serotyp A jest rozpowszechniony na ca?ym ?wiecie, natomiast serotyp D wyst?puje w Europie. Cryptococcus neoformans var. neoformans jest najcz?stsz? przyczyn? zaka?enia OUN u os?b z upo?ledzeniem odporno?ci, szczeg?lnie u chorych z AIDS. Serotypy B Cryptococcus neoformans var. gatti spotykane s? na terenach wyst?powania drzew eukaliptusowych. Rzadziej chorob? wywo?uj? Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, grzyby z rodzaj?w Candida, Sporothrix, Blastomyces, Scedosporium, Aspergillus i Cladophialophora. Zaka?enia wywo?ane przez Coccidioides immitis wyst?puj? na ograniczonym obszarze Ameryki P??nocnej (Arizona, Kalifornia). Zapalenia grzybicze OUN najcz??ciej s? poprzedzone pierwotn? infekcj? uk?adu oddechowego. Kryptokoki wnikaj? do uk?adu oddechowego drog? inhalacji kurzu zawieraj?cego odchody go??bi lub innych ptak?w. Nast?pnie grzyby dostaj? si? do krwi i dalej do m?zgu i p?ynu m.-r. Objawy neurologiczne grzybicy pojawiaj? si? kilka miesi?cy p??niej, w skrajnych przypadkach nawet po latach. Rzadziej punktem wyj?cia s? skolonizowane wcze?niej grzybami zatoki przynosowe czy ucho. Grzybica mo?e te? by? wynikiem urazu lub powik?aniem zabiegu neurochirurgicznego. Przy prawid?owym stanie odporno?ci swoistej i nieswoistej wnikni?cie grzyb?w do OUN jest ma?o prawdopodobne. Wyj?tek stanowi? stany chorobowe i procedury medyczne prowadz?ce do zaburzenia tych mechanizm?w, takie jak zaka?enia zwi?zane z urazem g?owy lub uszkodzeniem pow?ok w przebiegu chemio- lub radioterapii. Wi?kszo?? grzybic OUN jest zaliczana do zaka?e? oportunistycznych. Wysokie ryzyko rozwoju zaka?enia grzybiczego uk?adu nerwowego wyst?puje w chorobach onkohematologicznych lub innych nowotworach, chorobach uk?adowych, neutropenii, chorobie oparzeniowej, rozleg?ych urazach, zaka?eniu HIV, ci??kich zaka?eniach bakteryjnych i wirusowych, przewlek?ym leczeniu antybiotykami, cytostatykami lub steroidami, radioterapii oraz coraz powszechniejszych inwazyjnych procedurach medycznych. Zagro?enie rozwojem grzybicy dotyczy tak?e noworodk?w, zw?aszcza urodzonych przedwcze?nie, chorych po powa?nych zabiegach chirurgicznych w obr?bie jamy brzusznej, wymagaj?cych ?ywienia pozajelitowego lub d?ugotrwa?ego utrzymywania cewnik?w w naczyniach i u narkoman?w. Obraz kliniczny Grzybica uk?adu nerwowego niezale?nie od etiologii ma przewlek?y przebieg i przybiera posta? zapalenia opon m.-r. i/lub m?zgu lub ropni m?zgu. Do g??wnych objaw?w zapalenia opon m.-r. nale?? b?le g?owy, zesp?? oponowy i ?wiat?owstr?t. Cz?stym powik?aniem jest wodog?owie. Zaka?enia grzybicze z wytworzeniem ropni m?zgu wywo?uj? objawy ogniskowe, b?le g?owy, niekiedy z napadami drgawek oraz cechami ucisku lub zniszczenia cz??ci m?zgu obj?tych zapaleniem. Kryptokokowe zapalenie opon m.-r. i m?zgu ma podostry i pierwotnie przewlek?y przebieg. Objawy pocz?tkowo s? niecharakterystyczne. W parenchymie m?zgu tworz? si? pojedyncze ziarniniaki lub rozwija si? zapalenie naczy?. W 80% przypadk?w zmiany zapalne lokalizuj? si? na podstawie m?zgu. Do najcz??ciej wyst?puj?cych objaw?w u > 70% chorych nale?? b?le g?owy, gor?czka, pobudzenie wymiotne, og?lne os?abienie i uczucie znu?enia. Nast?pnie do??czaj? si? pogorszenie ?aknienia i post?puj?ce wychudzenie. Stopniowo narasta ot?pienie, z towarzysz?cymi objawami uszkodzenia nerw?w czaszkowych, zw?aszcza ga?koruchowych. Pojawiaj? si? drgawki, rzadziej pl?sawica po?owicza i niedow?ady ko?czyn. U os?b z prawid?ow? odporno?ci? dominuj? objawy post?puj?cego ot?pienia. Zwykle kryptokokoza OUN przebiega klinicznie jako zapalenie m?zgu i opon m.-r., ale u niekt?rych chorych jedynym objawem neuroinfekcji mo?e by? gor?czka. W przypadku umiejscowienia ziarniniak?w wzd?u? dr?g przep?ywu p?ynu m.-r. mo?e rozwin?? si? wodog?owie. Kandydoza OUN jest wywo?ywana przez saprofituj?ce na sk?rze i b?onach ?luzowych dro?d?aki Candida spp., i wyst?puje do?? rzadko. U doros?ych zwykle stanowi cz??? uog?lnionej grzybicy uk?adowej o ostrym lub przewlekle post?puj?cym przebiegu. Najbardziej zagro?one s? noworodki, zw?aszcza urodzone przedwcze?nie lub z nisk? mas? urodzeniow? oraz osoby z upo?ledzeniem odporno?ci wrodzonym lub nabytym, chorzy z neutropeni?, bez wzgl?du na wiek. Zaka?enia u chorych z neutropeni? lub po przeszczepie szpiku kostnego najcz??ciej wywo?ane s? przez Candida glabrata. Coraz cz??ciej kandydoza, wyst?puje jako zaka?enie egzogenne, zwi?zane z hospitalizacj?. W przebiegu kandydozy OUN powstaj? liczne mikroropnie w parenchymie m?zgu, co daje obraz kliniczny podostrej rozsianej encefalopatii. U < 15% chorych obecne s? objawy podostrego zapalenia opon m.-r. z gor?czk? i b?lami g?owy. Cz?sto rozwija si? wodog?owie. Rzadk? postaci? kandydozy OUN jest ropie? m?zgu z objawami ogniskowymi, zw?aszcza drgawkami. U 25% chorych powstaj? zakrzepy w ma?ych naczyniach, z nast?pstwami w postaci zawa??w niedokrwiennych, t?tniak?w lub krwotoku podpaj?czyn?wkowego. Rzadziej rozwija si? zapalenie naczyni?wki i siatk?wki oka. Aspergiloza m?zgu i opon m.-r. jest najcz??ciej wywo?ywana przez kosmopolityczne ple?nie Aspergillus fumigatus lub rzadziej Aspergillus niger, Aspergillus flavus i Aspergillus terrus. Wrota zaka?enia stanowi? jama ustna, zatoki przynosowe, przew?d pokarmowy, uk?ad oddechowy, sporadycznie rany pourazowe lub uszkodzenia pow?ok zwi?zane z procedurami medycznymi. Typowa jest droga wziewna zaka?enia, zw?aszcza u os?b z upo?ledzeniem odporno?ci w przebiegu chor?b onkohematologicznych, po przeszczepie szpiku kostnego, leczonych przewlekle steroidami, w gru?licy czy cukrzycy, ale rzadko w przebiegu zaka?enia HIV. Do zaka?enia uk?adu nerwowego dochodzi drog? krwi w okresie fungemii lub z ognisk w zatokach przynosowych. Charakterystyczne jest tworzenie si? zmian w p?atach czo?owych i/lub skroniowych. Wcze?niej grzyby mog? nacieka? i niszczy? ko?ci twarzoczaszki. Aspergillus Конец ознакомительного фрагмента. Текст предоставлен ООО «ЛитРес». Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию (https://www.litres.ru/raznoe-4340152/choroby-zakazne-i-pasozytnicze/?lfrom=688855901) на ЛитРес. Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.